衰老细胞是衰老和年龄相关疾病（包括癌症）的主要驱动因素。因此，选择性杀伤衰老细胞的药物——衰老细胞清除剂——具有广泛的治疗应用前景。本文报道了一项针对包含10480种亲电化合物的化合物库的衰老细胞清除筛选。在筛选出的38个活性化合物中，我们发现了一类具有广谱衰老细胞清除活性的氯乙酰胺类化合物。基于活性的蛋白质谱分析结合功能性检测，确定谷胱甘肽过氧化物酶GPX4为该靶点。我们发现，衰老细胞处于铁死亡的启动状态，表现出高水平的氧化应激和细胞内Fe²⁺浓度，但同时也上调GPX4的表达，从而阻止氧化脂质的积累。使用衰老细胞清除剂氯乙酰胺类化合物或GPX4抑制剂治疗，可通过铁死亡选择性地杀死衰老细胞。在黑色素瘤、前列腺癌和卵巢癌模型中，抗癌疗法与GPX4抑制剂联合应用可清除衰老肿瘤细胞。我们的研究结果表明，衰老细胞依赖GPX4来防止铁死亡，而GPX4抑制剂能够杀死衰老细胞。
🔗 https://www.nature.com/articles/s41556-026-01921-z