随着年龄增长，人体代谢活动通常会下降，导致脂肪堆积。脂肪本身也会衰老；本文将其描述为“最脆弱的组织之一”，并指出其与多种生理问题[1]以及包括胰岛素抵抗在内的代谢紊乱[2]相关。此前的研究发现，在小鼠体内清除衰老的脂肪细胞可以缓解其中一些问题[3]。
这些研究人员之前的研究表明，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1 (Pck1) 缺乏会缩短酵母的寿命[4]。由于这种酶是脂肪组织正常代谢功能所必需的，因此研究人员试图确定它与衰老和老化之间的关系。
对小鼠健康至关重要
不出所料，与其他许多组织一样，24月龄小鼠的衰老脂肪细胞（脂肪组织细胞）数量多于4月龄小鼠。虽然Pck1的总体表达主要局限于成熟脂肪细胞，但衰老细胞的Pck1表达量明显较低。喂食高脂饮食也会降低小鼠的Pck1表达。
研究人员随后通过构建一种脂肪细胞中不表达Pck1的小鼠品系，研究了这种酶的作用。与野生型对照组相比，这些小鼠在12和24月龄时表现出脂肪细胞衰老和代谢问题（例如胰岛素抵抗）的显著增加，而幼鼠受到的影响较小；尽管这些小鼠的体重没有显著差异。高脂饮食对这些基因改造小鼠的负面影响甚至比对野生型小鼠的影响更大。
研究发现，这些基因改造小鼠的脂肪细胞分泌的SASP因子显著高于未改造小鼠，尤其是在中年时期。此外，纤维化程度也增加，免疫细胞浸润的迹象也更加明显，表明炎症反应增强。因此，研究人员推测，这些细胞中Pck1的缺乏会加剧炎症衰老，即即使在没有病原体的情况下也会发生的与年龄相关的慢性炎症。
线粒体功能障碍和代谢效应
Pck1 缺失导致线粒体功能显著受损。受影响细胞的线粒体比未受影响细胞的线粒体更小、形状更畸形。这些线粒体还出现去极化，功能丧失，并且活性氧（ROS）水平升高。基因表达分析发现，线粒体呼吸作用所需的关键蛋白显著下调。
这项研究发现，在Pck1缺失的脂肪细胞中会积累四种代谢物：富马酸、琥珀酸、谷氨酸和DL-谷氨酸。这四种代谢物均属于三羧酸循环（TCA循环），而TCA循环是细胞代谢的基础。向这些细胞中添加额外的富马酸会进一步增加其衰老标志物p21和p16的表达。进一步针对富马酸的研究发现，它是导致这些问题的关键代谢物：去除富马酸可以减轻活性氧（ROS）的产生，并降低炎症性cGAS/STING通路（该通路是导致这些细胞衰老的原因）的表达。
研究人员指出，他们尚不清楚Pck1在脂肪细胞中随年龄增长而减少的原因，并表示这是他们计划在后续研究中探讨的课题。同样，他们也尚未确定Pck1是否仅限于脂肪细胞，还是也存在于其他组织中；他们计划使用多器官模型来探究这个问题。不过，他们指出Pck1是一个“新型治疗靶点”，并认为靶向Pck1未来可能带来有效的治疗方法。