介绍
整合应激反应（ISR）是一个进化上保守的信号网络，它通过调节蛋白质合成来帮助细胞在体内平衡被打破时进行适应。ISR通过控制eIF2磷酸化来调节一般蛋白质合成，同时选择性地促进适应性蛋白质的合成，使细胞和生物体能够应对各种环境和生理挑战。在大脑中，ISR的进化超越了应激管理，能够控制突触功能的持久性改变和长期记忆的形成。抑制ISR可以增强长期记忆的形成，而激活ISR则会损害长期记忆的形成。更重要的是，由细胞体内平衡被打破而触发的持续性ISR激活，正日益被认为是多种神经系统疾病中认知缺陷的核心机制。
理由
持续的ISR激活与神经发育障碍和神经系统疾病中的认知障碍有关。然而，慢性ISR激活与神经元功能障碍之间的联系机制仍不甚明了。为了解决这个问题，我们重点研究了磷酸酶辅因子PPP1R15B中一种天然存在的人类遗传变异，该变异能够激活ISR并与智力障碍相关。通过构建携带该致病变异的小鼠模型，我们探究了该突变是否直接导致学习和记忆缺陷。此外，该模型还使我们能够探索持续且选择性的ISR激活如何重塑大脑中的基因表达，影响不同类型的神经元和突触功能，并最终影响行为。它也为研究逆转ISR驱动的认知功能障碍的策略提供了一个框架。
结果
我们构建了携带人类致病变异的Ppp1r15b R658C小鼠。该突变损害了PPP1R15B与PP1的相互作用，破坏了磷酸酶复合物的活性，导致ISR持续激活（eIF2α磷酸化增加）和蛋白质合成减少。这些小鼠表现出明显的长期记忆和海马突触可塑性障碍，而通过基因手段抑制ISR可以挽救这些障碍，从而直接将持续的ISR活性与认知缺陷联系起来。核糖体谱分析显示，Ppp1r15b R658C小鼠脑内基因表达和mRNA翻译发生广泛变化，包括ISR效应因子（如ATF4）的产生增加。然而，持续的ISR激活并未触发通常的负反馈调节因子PPP1R15A，这可以解释为什么Ppp1r15b R658C小鼠脑内的ISR持续激活。
我们对一种与疾病相关的 PPP1R15B 变体的研究促使我们进一步研究其进化相关的、高度优化的病毒对应物 DP71L，一种由非洲猪瘟病毒编码的小蛋白。DP71L 仅由 PP1 和 eIF2 结合基序组成，是能够抑制 ISR 的磷酸酶辅因子家族中最小的成员。突变、结构和功能分析揭示了 DP71L 作为强效泛 ISR 抑制剂的分子机制。值得注意的是，在唐氏综合征、阿尔茨海默病和衰老的小鼠模型中，DP71L 治疗逆转了认知和突触功能障碍，这些疾病的特征都是 ISR 持续激活。最后，我们还发现 DP71L 足以增强健康小鼠的长期记忆和突触可塑性，凸显了其治疗潜力。
结论
多种神经系统疾病中持续存在的ISR激活会通过将脑细胞重编程为适应不良状态而导致认知和突触功能障碍。进化工程改造的泛ISR抑制剂DP71L能够重置ISR并逆转这些缺陷，甚至还能增强健康小鼠的长期记忆。
🔗 https://www.science.org/doi/10.1126/science.aea8782