哈钦森-吉尔福德早衰症（HGPS）是一种罕见的遗传性疾病，由LMNA基因突变引起，导致异常且有毒的层粘蛋白A（lamin A）产生早衰蛋白。由于其疏水性，早衰蛋白会在核膜上积聚，破坏核结构，损害细胞功能，最终导致青春期前后死亡。降低早衰蛋白水平被认为是改善疾病进展的最有效策略。迄今为止，小分子药物主要靶向早衰蛋白的上游机制，以间接降低其水平。
在本研究中，我们报道了第一代蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）的开发，该嵌合体旨在直接降解早衰蛋白，从而为HGPS建立了一种新的治疗范式。我们发现UCM-18142是第一个能够选择性降解早衰蛋白的PROTAC。 UCM-18142 治疗可显著改善早衰症患者来源细胞和鼠模型中的细胞表型，包括增强细胞增殖、减少衰老标志物以及使核和线粒体异常恢复正常。此外，对经处理的人类细胞进行转录组分析，揭示了该化合物调控的细胞通路。值得注意的是，PROTAC 2可降低体内早衰蛋白水平，这支持了该直接靶向疗法的治疗潜力，并为早衰症及相关层粘蛋白病的干预开辟了新的途径。
即使拥有强大的再生能力，长寿涡虫也会因年龄增长导致雌性生殖系统功能失调，表现为卵巢异位和辅助生殖结构受损，但再生可以恢复这些问题。研究发现，决定涡虫前后极性的Notum/Wnt梯度信号通路会随年龄向后偏移，这与生殖衰老有关，通过干预此信号还能减缓或加速衰老进程。这提示，维持组织定位信息对延缓衰老至关重要，重置空间定位可能是促进组织年轻化的新策略。
一项最新细胞再生研究取得突破性进展，揭示哺乳动物皮肤在胚胎晚期拥有惊人的器官级再生能力，但这种能力在出生后迅速丧失。研究发现，伤口区域的过度神经支配（hyperinnervation）是抑制成年皮肤实现器官级再生的主要障碍，这与被称为“出生后伤口特异性成纤维细胞（PWF）”的特殊细胞群体及其分泌的Timp1、Cxcl12和Ccl7基因密切相关。通过减少成纤维细胞中的Cxcl12表达或直接消除多余神经，科学家首次成功在成年伤口中恢复了多细胞类型的再生。这项发现不仅揭示了皮肤再生能力随年龄丧失的关键机制，更指明了通过靶向神经和成纤维细胞通路，实现成人疤痕修复和组织再生的潜在临床策略。