肠道微生物群对大脑健康影响深远，但具体哪些微生物代谢物及其作用机制导致帕金森病（PD）病理改变仍不明确。来自iScience团队的研究人员，通过在秀丽隐杆线虫模型中表达人α-突触核蛋白（一种与PD相关的蛋白），系统性地测试了关键的微生物发酵产物，最终明确发现琥珀酸是加速病理进展的“幕后推手”。琥珀酸的过度暴露显著增加了α-突触核蛋白的聚集，破坏了细胞内蛋白稳态，并损害了线粒体功能——表现为氧化应激增加、线粒体数量减少以及未折叠蛋白反应（UPR）减弱。这些细胞层面的缺陷最终导致了多巴胺能神经元的退化、运动障碍及寿命缩短，从而确定琥珀酸是一种促神经退化和促衰老代谢物。转录组学和遗传学分析进一步揭示了营养感知通路（特别是mTORC1）在促进蛋白毒性应激中的关键作用。这些发现共同揭示了微生物代谢、蛋白稳态失衡与神经退化之间存在直接关联，确立了琥珀酸作为衰老过程的一个活跃调节因子。因此，靶向琥珀酸信号传导机制可能为基于微生物组的帕金森病和年龄相关神经退行性疾病的干预提供一个可行的策略。
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