长久以来，CHIP（不确定潜能克隆性造血）被认为是心血管疾病的重要风险因素，但其在心脏衰老中的具体作用以及药物干预的可能性尚不明确。本研究利用孟德尔随机化方法，通过大规模全基因组关联研究（GWAS）数据，证实了CHIP与衰老生物标志物及心血管疾病之间存在显著的因果关联。研究人员通过转录组学筛选，发现中药成分奥利多宁（Oridonin）能够逆转CHIP及衰老相关的基因表达特征。进一步机制研究结合化学结构算法和转录组学关联分析，锁定了KDM5C蛋白为关键作用靶点，并通过酶抑制和表面等离子共振实验证实了奥利多宁对KDM5C的抑制作用。在CHIP动物模型中，口服和腹腔注射奥利多宁均显著改善了心脏功能障碍和病理性重塑。通过ChIP-seq和RNA-seq表观遗传学分析发现，奥利多宁通过抑制KDM5C组蛋白去甲基化酶，恢复 H3K4me3 水平，并激活SIRT2抗衰老通路。援救实验进一步证实了KDM5C-H3K4me3-SIRT2-S100A8轴在介导奥利多宁效应中的关键作用。综上，本研究通过人类遗传学分析和长期动物模型证明了CHIP会促进心脏衰老，而奥利多宁通过抑制KDM5C并恢复H3K4me3依赖的SIRT2信号通路，有效减轻了CHIP诱导的心肌衰老。这项由中国科学院上海药物研究所等机构参与的研究，为探索心脏衰老的靶向干预提供了新的思路。
📎 来源：Acta pharmaceutica Sinica. B | 查看原文