一项耗资4亿美元的新计划将整合人类脑组织、人工智能和开放科学，以探究神经退行性疾病的细胞根源。
长期以来，神经退行性疾病一直是医学界一场缓慢燃烧的灾难——众所周知，投入了大量资金，但仍然令人沮丧地难以找到有效的解决方案。阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和亨廷顿病持续造成巨大的损失，而现有的治疗手段却仍然收效甚微；该领域从来不缺乏假设，只缺乏真正能够解决问题的答案。
艾伦研究所（Allen Institute）的“大脑健康加速器”（Brain Health accelerator）正是在这样的背景下应运而生。这是一个由大约30个涵盖科学、技术、慈善和患者倡导领域的组织组成的合作项目，获得了4亿美元的资金支持。其目标简单而严苛：下一个有用的洞察将不再仅仅来自于对蛋白质的观察，而是要绘制出疾病最初在脑细胞和回路中是如何发生的。
该项目不再寻找单一的罪魁祸首，而是试图解读脆弱性本身的结构——哪些细胞类型衰弱，哪些网络受损，以及神经退行性疾病是如何在大脑的活体机制中蔓延的。这项工作更缓慢、要求更高；但它也可能被证明更有用。
“大脑健康”项目感觉就像神经科学多年来一直向自己承诺的那种项目：不是又一次狭隘地攻击某种行为异常的蛋白质，而是认真尝试理解衰老大脑中到底出了什么问题——逐个细胞、逐个回路地，更重要的是，从一开始就用人类组织进行研究。这很重要。神经退行性疾病长期以来一直是漂亮假设和昂贵失望的“墓地”；淀粉样蛋白、Tau蛋白、α-突触核蛋白及其“伙伴们”都曾风光一时，然而患者和家属仍在等待能够真正减缓、而不仅仅是略微延缓衰退的疗法。艾伦研究所的赌注是，在该领域能够开发出更好的药物之前，需要绘制更好的“地图”；这很公平，尽管“人工智能驱动的开放科学平台”这种说法可能会让人望而却步。不过，这其中不乏实质内容：大规模的多模态人类数据、共享的基础设施，以及跨疾病而非将阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病分隔开来研究的意愿。对于长寿而言，这是“矛尖”所在。延长健康寿命却让大脑容易崩溃，这算不上胜利；这只是一个时间安排上的错误。如果“大脑健康”项目能帮助将神经退行性疾病的研究从后期“灭火”转向更早期、基于机制的干预，那么它可能不仅仅是一个研究项目，而成为健康寿命基础设施的必要组成部分。
开启疾病研究的新路径
神经退行性疾病的大部分研究多年来都专注于分子和蛋白质；“大脑健康”项目正在将目光转向细胞和回路，即损伤实际发生的地方。这是一种更严谨的工作方式，但大脑从来就不偏爱捷径。
研究人员将检查神经元和非神经元群体如何随着年龄和疾病而变化，以及这些扰动如何通过网络传播。希望能在脆弱细胞类型消失之前将其捕获——这可能是一个更小的目标，但却是一个更有用的目标。
最初的重点是阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、路易体痴呆和肌萎缩侧索硬化症。将它们并排研究，该领域可能会开始看到不仅是差异，还有隐藏在显而易见的共享生物学。
以人为本
该项目的一个显著特点是其坚持从人类脑组织开始研究。 “大脑健康”项目没有遵循先动物模型，后患者的常见路径，而是从一开始就将健康和患病的人类组织置于中心。
这很重要，因为人脑并非实验室中涂着白大褂的小鼠生物学的简单转录。细胞群体、连接性和疾病进展在不同物种之间可能大相径庭；在一个系统中具有启发性的发现，无论实验多么巧妙，也并非总能转移到另一个系统中。
“我们需要了解细胞和回路，才能绘制出人脑及其构建方式的图谱，”加州大学圣迭戈分校医学院（University of California San Diego School of Medicine）病理学教授迪尔克·基恩（Dirk Keene）说，他领导着该项目的组织协调中心。“我们真正了解大脑如何运作的唯一方法是了解它如何连接，以及这些网络如何被疾病扰乱。”
开放科学模式
“大脑健康加速器”建立在艾伦研究所二十多年开放科学努力的基础之上，该研究所因创建了全球科学家使用的公共数据集、图谱和研究工具而闻名。
该项目启动时获得了支持，其中包括艾伦研究所提供的2亿美元、贝佐斯家族（Bezos family）提供的1亿美元，以及亚马逊网络服务（Amazon Web Services）、美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）和EverythingALS提供的另外1亿美元。
“脑部疾病是我们时代面临的巨大健康挑战之一，”贝佐斯家族基金会（The Bezos Family Foundation）联合创始人兼主席迈克·贝佐斯（Mike Bezos）说。“艾伦研究所的‘大脑健康加速器’汇集了所需的规模、科学雄心和全球合作，以推进我们对神经退行性疾病的理解。”
对开放性的强调旨在加速整个神经科学生态系统的进步，而不是将发现集中在一个机构内。实际上，这意味着生成可供研究各种脑部疾病的科学家使用的数据集和分析资源。
为AI时代而生
时机是该项目的另一个重要因素。单细胞基因组学和空间转录组学等技术现在允许研究人员以非凡的精细度表征脑组织，生成大量的多维数据。
同时，人工智能和机器学习的进步正在为分析这些数据集提供新的工具。“大脑健康”项目从一开始就考虑到了这些能力。
“强大的AI系统的发展使得这种分析比以往任何时候都更容易实现，速度也更快，”该研究所指出，AWS提供了云基础设施、机器学习能力和计算支持。
据“大脑健康”执行副总裁兼主任埃德·莱因（Ed Lein）称，该领域已达到一个转折点。他说：“理解带来希望。我们现在拥有可以在全新水平上理解这些疾病的工具，并进入加速开发新型疗法的轨道。”
认知前沿
尽管眼前的目标是神经退行性疾病，但正在形成的框架在其应用上是刻意“兼容并蓄”的。同样解决了细胞问题、关注回路的图谱可以重新定向用于癫痫、脑肿瘤和神经精神疾病更难以捉摸的领域——这些疾病长期以来一直难以进行清晰的分类，更不用说清晰的治疗了。
在实验室之外，其影响并非抽象。老龄化社会不仅仅是在争取寿命，更是在争取认知偿付能力；即对记忆、判断和自我的默默维护。如果长寿有任何意义，它就不能把大脑留到最后。通过追溯特定细胞群如何衰退以及网络如何开始出错，这种方法正朝着更精确的方向发展——不仅仅是延缓衰退，而是理解衰退的起点和原因。
图片由艾伦研究所提供。主图显示“大脑健康”执行副总裁兼主任埃德·莱因和科学家亚伦·加西亚（Aaron Garcia）在艾伦研究所检查脑样本（图片来源：埃里克·丁内尔（Erik Dinnel））。
[1] https://alleninstitute.org/news/brain-health-accelerator-to-transform-our-understanding-of-brain-disorders-and-develop-new-treatments/
📎 来源：Longevity Technology