随着 Pemvidutide（一种平衡型胰高血糖素/GLP-1双重激动剂）的全球关键性 MASH 临床试验正式启动，该药物正迎来检验其双靶点效应是否能超越单激动剂同行的关键时刻。
奥特免疫公司（Altimmune）已经在其针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的 III 期临床试验 PERFORMA 中完成了首批患者给药 [1]。对于这样一款多年来一直把自己定位为「不仅仅是又一款 GLP-1 药物」的疗法来说，这是一个具有里程碑意义的时刻，而市场已经为其寄予了厚望。
目前主导各大头条的大多数代谢类药物几乎完全依赖于 GLP-1 受体激动作用，其核心效果是抑制食欲和减轻体重。Pemvidutide 则走了一条不同的路线，它以 1:1 的平衡比例同时激活胰高血糖素（glucagon）和 GLP-1 受体。在这里，胰高血糖素受体的激活不仅仅是一个次要特征，它是直接作用于肝脏的杠杆，通过一种在机制上独立于食欲控制的途径，促进脂肪氧化并减少肝脏脂质蓄积。
与其说 MASH 是一种由体重决定的疾病，不如说它更多取决于肝脏内部正在发生的变化：脂肪蓄积、炎症以及可能进展为肝硬化的纤维化，因此这种机制上的区别至关重要。单靶点 GLP-1 药物可以缩小患者的腰围，但对于充满脂肪和瘢痕的肝脏却只能部分改善。Pemvidutide 双重机制背后的理论依据是，直接由胰高血糖素驱动的脂质清除作用，可能比单纯减肥能更快、更彻底地消除脂肪性肝炎和纤维化。对该公司而言，PERFORMA 试验本质上是证明这一理论在 II 期临床数据集之外是否依然成立的好机会。
除了 MASH，Pemvidutide 目前也在被测试用于治疗酒精使用障碍和酒精相关性肝病 —— 这表明奥特免疫公司（Altimmune）将胰高血糖素/GLP-1 组合视为一个广泛应用于肝脏生物学的技术平台，而不是一场押注单一疾病的赌博。
双靶点和三靶点激素激动剂在赢得疗效赞誉的同时，也伴随着一个声誉问题：胃肠道副作用（如恶心、呕吐）导致相当大比例的患者在达到治疗剂量之前就选择退出。在一个可能需要数年治疗的慢性病群体中，耐受性绝不是一个小问题，而是决定现实世界中患者依从性的全盘关键。
这也是 PERFORMA 试验展开时需要悄悄关注的次要剧情。一种将胰高血糖素活性融入其中的双重激动剂带有其特有的胃肠道耐受性风险特征，而奥特免疫公司（Altimmune）如何管理剂量递增（即帮助患者从起始剂量过渡到治疗剂量的节奏和阶梯提升策略）很可能与纤维化消退的顶线数据一样，共同决定其商业可行性。在一个自我选择具有良好耐受性的试验人群中表现出惊人肝脏脂肪清除能力的药物，与一个能够在混乱的现实世界中留住患者的药物，在商业前景上是完全不同的。投资者和临床医生对 PERFORMA 试验中患者退出率的关注程度，至少会与生物标志物数据不相上下。
从表面上看，这一切的代价并不低。奥特免疫公司（Altimmune）目前的市销率约为其历史中位数的 72.5 倍 —— 只有在你坚信 Pemvidutide 的 III 期临床项目能够兑现承诺时，这个数字才说得通。由于该公司仍然处于亏损状态且在持续烧钱，市盈率（P/E）等传统估值工具已不再适用；留给市场的只有对临床执行力的大举押注。机构持仓 13F 文件显示出参差不齐的画面，近期有三家机构投资者削减了持仓，而另一家机构则增持了股份，同时内部人士一直在悄悄买入 —— 这种模式与其说是共识热情，不如说是谨慎的信念。
PERFORMA 试验的患者入组启动是一个长期项目中的首个具体检查点，该项目需要在疗效和使用的持久性上同时交出答卷，Pemvidutide 才能在日益拥挤的代谢性疾病领域中令人信服地宣称实现差异化。双受体理论在纸面上非常优雅。它能否转化为患者能够真正长期坚持使用并从中受益的药物，正是 III 期临床试验现在必须回答的问题。
📎 来源：Longevity Technology