目的： 全身性生长激素受体敲除（GHR -/-）可延长寿命，但也会导致不良后果。脂肪组织作为生长激素（GH）的关键靶点，可能参与衰老过程，但其潜在机制尚不明确。本研究旨在探讨脂肪组织特异性GHR缺失如何影响多系统衰老，重点关注代谢健康和认知功能。
方法： 我们构建了脂肪组织特异性生长激素受体敲除（Ad-GHRKO）小鼠，并评估了包括认知功能、肌肉骨骼完整性和代谢谱在内的健康寿命参数。通过组织学和蛋白质分析检测了脂肪组织重塑和炎症情况。皮下白色脂肪组织转录组学分析鉴定了基因表达变化。通过蛋白质印迹和体外实验阐明了AMPK-SIRT1-Ac-PPARγ通路在代谢弹性和衰老中的作用。
结果： Ad-GHRKO小鼠表现出更长的健康寿命，认知能力增强，肌肉力量和骨量增加，且寿命呈延长趋势。机制上，GHR基因敲除重塑了脂肪组织，减少了与年龄相关的脂质重分布，恢复了葡萄糖稳态，并形成了一个低炎症、高可塑性的脂肪库。这种重编程主要通过激活AMPK-SIRT1-Ac-PPARγ通路增强了全身代谢弹性。AMPK抑制剂消除了这些益处，证实了其关键作用。
结论： 我们的研究结果表明，脂肪组织特异性生长激素（GH）信号拮抗是一种调节开关，它能够重新校准GH和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）作用之间的局部平衡，从而重编程脂肪组织，促进衰老过程中系统代谢的协调恢复。这种组织靶向策略规避了全身GH/IGF-1抑制相关的发育和内分泌限制。脂肪组织特异性生长激素受体（GHR）消融不仅延长寿命，还能通过维持代谢稳态、保持多系统功能完整性以及减少与年龄相关的炎症和纤维化重塑，促进更健康的衰老。总而言之，这些结果凸显了一种潜在的、可转化的方法来缓解与年龄相关的代谢和认知衰退。