Origami Therapeutics 首席执行官谈利用自噬精确靶向大脑中的致病蛋白。
美国生物科技公司Origami Therapeutics（其名称恰如其分）致力于重新定义神经退行性疾病的治疗方式，其理论基础是许多疾病是由功能异常或“错误折叠”的蛋白质引起的。该公司旨在利用人体自身的天然蛋白质清除系统，将致病蛋白质恢复到正确的结构，或将其彻底清除。
Origami公司最初专注于亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病和其他痴呆症等神经退行性疾病，近期宣布与生物制药巨头Ipsen公司合作，共同开发一种针对遗传性神经退行性疾病的蛋白质降解剂项目。人们越来越认识到，这类疾病具有共同的潜在机制，特别是蛋白质稳态和细胞废物清除的紊乱。通过靶向这些根本原因，该公司不仅希望延缓神经退行性疾病的进展，更希望从根本上改变其发展进程。
Longevity.Technology：Origami 的宏伟目标是开发一系列靶向蛋白降解剂和蛋白构象矫正剂，从根本上解决疾病的生物学机制，而非仅仅缓解症状。这种方法最终可能对神经退行性疾病以外的其他与衰老和系统性细胞衰退相关的疾病产生影响。为了深入了解为何蛋白错误折叠是许多复杂疾病中如此强大的统一机制，以及囊性纤维化研究如何促成了公司的成立，我们采访了创始人兼首席执行官 Beth Hoffman 博士。
霍夫曼接受过细胞和分子生物学方面的专业训练，她的大部分职业生涯都致力于神经科学领域，从美国国立卫生研究院的研究到在礼来和安进公司指导药物研发，她都曾涉足。最近，她领导了Vertex Pharmaceuticals公司的研发工作，Origami的研发基础正是源于此。
“在Vertex公司，我们致力于囊性纤维化的研究，这项工作的核心是利用小分子修复受损的蛋白质，”她解释说。“从科学角度来看，最令人着迷的是，非常小的分子就能改变蛋白质的折叠方式。蛋白质就像串珠一样，但它们必须折叠成正确的形状才能发挥功能。如果它们折叠不正确，要么会失去功能，要么会产生有害的功能。”
蛋白质错误折叠与疾病
蛋白质错误折叠估计会导致100多种疾病，并且也是衰老过程的一部分。随着年龄增长，人体各个系统功能下降，包括细胞维持体内平衡的能力。
霍夫曼说：“错误折叠的蛋白质通常对细胞有害——而对细胞有害的物质也会对器官和身体有害。这就是我们在囊性纤维化研究中能够解决的问题，通过这种方法，我们改变了这种疾病的治疗方式，并改善了患者的生活。”
离开 Vertex 后，霍夫曼想重返神经科学领域，并觉得有机会将囊性纤维化治疗中行之有效的方法应用于神经退行性疾病。
“基本原理是细胞就是细胞，”她说。“虽然肺上皮细胞和脑细胞各有不同，但其基本原理是相同的，关键在于找到它们的共性。许多基本过程在所有生物体中都是普遍存在的——差异实际上只是这些核心原理的不同变体。”
霍夫曼于 2016 年创立了 Origami 公司，最初的目标是建立一个能够解决基因定义的神经退行性疾病的小分子药物发现平台。
“对于这些疾病，我们知道病因——通常是单个基因突变——所以我们知道该修复什么，该招募哪些患者参与临床试验，以及该测量哪些指标，”她说道。“这听起来很简单，但很多药物研发失败的原因在于我们不了解病因，没有选择正确的靶点，或者没有测量正确的结果。即使一种药物是安全的，如果你无法证明它对合适的患者有效，它也不会成功。”
表型筛查
为了找到能够靶向特定蛋白质的潜在分子，Origami 利用蛋白质组学和基因组学的进步进行了“表型筛选”。
霍夫曼说：“我们没有针对特定基因，而是直接询问细胞自身哪些方法有效。我们根据化合物减少突变蛋白的能力筛选化合物。这种方法帮助我们理解了其作用机制，并使我们能够在不假设我们已经知道正确靶点的情况下，识别出有效的分子。”
该公司的平台利用了最知名的细胞“垃圾处理”系统之一——自噬溶酶体途径。
霍夫曼说：“在亨廷顿病中，突变蛋白实际上会破坏这条通路。我们的小分子改变了蛋白质的形状，使其能够被正确捕获和降解。通过去除突变蛋白，我们恢复了蛋白质稳态，改善了线粒体功能、转录，并清除了积累的蛋白质。”
所有这些影响都是衰老和长寿领域的热门话题，霍夫曼对此表示赞同，并将神经退行性变描述为“过早衰老”。
“如果我们能够延缓大脑衰老并保持大脑健康，就能延长健康寿命——而这才是长寿的真正意义所在，”她说。
使自噬更加精准
霍夫曼解释说，传统的小分子抑制剂需要与特定的活性位点强力结合，这限制了它们的作用范围，使其只能作用于蛋白质组中相对较小的一部分，而 Origami 的靶向蛋白质降解剂可以更加灵活地发挥作用，从而有可能解决长期以来被认为是“不可成药”的大量蛋白质。
霍夫曼说：“许多方法试图简单地激活自噬，但这把双刃剑——过度激活会给细胞带来压力。我们的方法更加精准。通过询问细胞哪些方法有效，我们就能找到既能恢复细胞平衡又不造成毒性的机制。”
除了专注于可口服且能够穿过血脑屏障的小分子药物外，Origami 还优先考虑在人类疾病模型中显示出疗效的化合物，其目标是改善从临床前研究到临床结果的转化。
霍夫曼说：“我们专注于人类疾病模型——原代细胞、成纤维细胞和干细胞衍生的神经元——因为从动物到人类的转化通常充满挑战。在这些模型中，我们观察到线粒体、细胞核和蛋白质降解过程以剂量依赖的方式恢复正常。这让我们充满信心。”
通往诊所的路
迄今为止，Origami 已通过 Y Combinator、NuFund Venture Group、天使投资人、高净值人士、非稀释性赠款和 SBIR 资金获得资助。
霍夫曼表示：“我们可能很快会进行一轮小规模融资，之后再进行A轮融资，以拓展更多适应症并提升公司价值。与益普生的合作将为我们提供资源和专业知识，帮助我们更快地推进临床试验。我们将把研究推进到一定阶段，之后益普生将接手后续的开发工作。”
该公司目前已进入早期体内研究阶段，以确保其化合物能够渗透到大脑中。
霍夫曼说：“在亨廷顿舞蹈症的小鼠模型中，我们减少了突变蛋白的含量，同时保留了正常蛋白，这至关重要。这些结果共同表明，我们的化合物具有巨大的潜力。下一步是在进入临床试验之前进行安全性研究。我们距离那一步大约还有18个月的时间。”
至关重要的是，霍夫曼解释说，研究神经退行性疾病的遗传形式可以帮助我们深入了解更广泛的疾病是如何运作的——而这正是 Origami 所发现的。
“有些分子会靶向特定蛋白质，而另一些则可能揭示更广泛的通路和靶点，”她说道。“我们已经发现了多种化学骨架——其中一种作用于tau蛋白，tau蛋白与多种神经退行性疾病相关。虽然这并非我们的主要研究方向，但它表明我们的方法具有普适性。我预计我们甚至会发现适用于神经退行性疾病以外的靶点——例如糖尿病和其他疾病领域。”
🔗 https://longevity.technology/news/targeting-protein-misfolding-in-neurodegeneration/