轻度认知障碍（MCI）是老年人衰老过程中普遍面临的神经认知功能衰退，介于正常衰老和严重认知功能障碍（如阿尔茨海默病）之间，但其发生的根本机制尚不完全清楚。来自《衰老神经科学前沿》的这项研究，首次揭示了一个令人兴奋的发现：18个月大的老年雄性C57BL/6J小鼠出现记忆力下降，具体表现为Barnes迷宫记忆和逆向学习能力受损，这正是MCI的标志。研究人员发现，在认知障碍发生的同时，小鼠大脑海马体内的PANK4蛋白会异常地积累到星形胶质细胞核中。这种积累导致了对细胞有害的“铜死亡”过程加剧，具体表现为促铜死亡因子（FDX1、LIAS）上调，DLAT和铜输出蛋白（ATP7A、ATP7B、SLC31A1）表达降低，最终导致大脑中的铜元素大量堆积。
然而，当研究人员通过基因编辑技术，特异性地敲除小鼠星形胶质细胞中的PANK4（Pank4 ;Gfap-Cre, Pank4-CKO小鼠）后，一切都发生了逆转！这些小鼠的认知功能得到了显著改善，并且其大脑中的异常PANK4核积累消失，铜死亡的标志物恢复正常，大脑中的铜含量也恢复到健康水平。进一步发现，PANK4的核转位还会抑制铜输出蛋白ATP7B的表达，导致铜无法有效排出细胞。这一发现为理解衰老相关MCI提供了一个全新的致病机制，并指出PANK4有望成为未来预防或治疗老年痴呆症的潜在靶点。
📎 来源：Frontiers in aging neuroscience | 查看原文