一项新研究表明，雷帕霉素可能干扰运动，减弱运动对老年人的效果。然而，这一结果可能仅限于特定的实验方案。
他们能合作吗？
体育锻炼是目前最有效的延寿干预措施之一[2]。雷帕霉素是小分子药物中延长动物模型寿命的佼佼者，但人体数据尚不充分。将二者结合起来似乎能产生协同效应，但它们之间存在着内在的相互作用。
雷帕霉素通过阻断mTORC1（一种重要的营养感知调节因子）来调节生物体，使其从“构建模式”转变为“维持模式”。生长（合成代谢）减弱，而细胞内清除（自噬）增强，从而显著延长了模式生物的寿命。另一方面，运动则通过增加合成代谢活性来增加肌肉质量和耐力。这种矛盾在现实生活中对人类的影响尚不明确。
“循环给药假说”认为，间隔服用雷帕霉素可能有助于缓解运动带来的紧张感，从而兼顾两者的优势。为了验证这一假说，一个由生命周期研究所（Lifespan Research Institute）提供财政支持的国际研究团队开展了一项试验，试验结果已发表在《恶病质、肌肉减少症和肌肉杂志》（Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle）上。
“生命周期研究所一直是促成这项试验的绝佳合作伙伴。我非常感谢他们的支持，”该研究的作者之一布拉德·斯坦菲尔德在接受《生命周期新闻》采访时表示。“一开始，我们希望‘循环假说’能够缓解合成代谢抵抗（也就是说，与单独运动相比，老年人在服用雷帕霉素的同时进行运动能够改善肌肉表现）。”
雷帕霉素似乎会使情况变得更糟。
研究团队招募了40名年龄在65至85岁之间的久坐成年人，他们每周接受一次6毫克雷帕霉素（西罗莫司）或安慰剂治疗，同时配合为期13周的家庭锻炼计划，服药时间安排在距离下次锻炼最远的休息日。这项随机、双盲、安慰剂对照试验的问题很简单：每周服用雷帕霉素对人们从锻炼中获得的功能性改善是有益、有害还是没有影响？
斯坦菲尔德说：“我们原本希望在最后一次训练后24小时服用雷帕霉素，每周一次，既能保留mTORC1抑制剂的自噬益处，又能为运动后的适应留出空间。但结果并非如此。一种解释是，雷帕霉素约62小时的半衰期可能导致mTORC1在下一个训练周仍处于部分抑制状态。”
两组受试者每周进行三次相同的居家锻炼计划：阻力训练部分为30秒的椅子站立，通过要求受试者在固定的30秒时间内完成更多次重复来增加强度；耐力训练部分为磁阻式固定自行车骑行，在13周内，骑行时间从1级的10分钟逐渐增加到5级的25分钟。作者并未测量药效学指标来证实mTORC1是否如预期那样受到抑制，而是依赖于既往文献，这些文献表明每周服用5-6毫克药物可使mTORC1抑制持续5-7天。
两组受试者在13周内坐立测试成绩均有所提高。安慰剂组的改善更为显著，但该主要终点指标未达到统计学意义。两项预先设定的敏感性分析进一步明确了结果，均显示安慰剂组优于安慰剂组：一项是完整病例分析（仅纳入同时具有基线和第13周数据的受试者），另一项是符合方案分析（纳入完成75%或以上剂量和训练次数的受试者）。其他功能性指标，包括六分钟步行距离和握力，也均指向同一方向（安慰剂组更优），但均未达到统计学意义。
一致性至关重要：在多项独立结果中，雷帕霉素组的表现均逊于对照组，这与该药物确实会抑制运动适应的预期结果完全一致。这项研究的样本量仅足以检测出显著效应，因此较小但真实的效应预计不会达到统计学意义。广告
研究团队还测量了一些探索性的机制性结果，包括表观遗传时钟和C反应蛋白（CRP），后者是一种反映全身炎症的血液标志物。出乎意料的是，雷帕霉素组受试者的平均炎症水平更高，但这主要是由于两名受试者的CRP水平异常高所致；排除这两名受试者后，平均炎症水平与对照组的差异缩小到1 mg/L以下。因此，至少可以说，雷帕霉素并没有显著降低炎症水平，这与人们普遍认为该药物具有的益处相悖。
四项表观遗传年龄测量指标，即 PCGrimAge、SystemsAge、OMICmAge 和 DunedinPACE，显示出混合且不显著的趋势。雷帕霉素组的 PCGrimAge 指标显示出向更年轻的生物学年龄发展的趋势，但其他三项指标未显示出任何规律或略微倾向于安慰剂组。雷帕霉素组的几项实验室指标也略有变化：糖化血红蛋白 (HbA1c) 和低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 均略有升高。
两组各20名受试者中，各有17名报告了至少一次不良事件，但雷帕霉素组的不良事件总数更高。雷帕霉素组中，被认为可能或很可能与药物相关的不良事件发生率是对照组的两倍以上（35% vs. 15%）。仅发生一例严重不良事件，且发生在雷帕霉素组：一名受试者发生社区获得性肺炎，需要住院治疗。由于雷帕霉素具有免疫抑制作用，因此不能排除其与该严重不良事件的因果关系。
现在下结论还为时过早。
斯坦菲尔德说：“这是一项单剂量、单方案、单人群研究，因此不能对雷帕霉素的整体疗效做出结论。但在该研究范围内，信号具有内在一致性：主要终点指标未显示增强作用，所有次要功能性终点指标均显示安慰剂组疗效更佳，且按方案计算的效应量较大。这种模式很难被简单地视为噪声，它与经典的啮齿动物超负荷研究以及急性人体肌肉蛋白质合成数据相吻合，这些数据表明雷帕霉素会减弱负荷后的合成代谢反应。”
斯坦菲尔德认为，mTORC1作为肌肉蛋白质合成的主要调节因子，与持续抑制mTORC1之间存在“真正的生物学张力”，而持续抑制mTORC1可能正是雷帕霉素发挥抗衰老作用的原因。“我们曾设想通过调整给药时间（‘周期性给药’）来解决这个问题，但每周6毫克的剂量，其药代动力学并不配合，”他说道。“延长给药间隔或延长治疗疗程是否能达到最佳平衡，目前尚无定论。在找到这些问题的答案之前，我从一开始就坚持同样的立场：我不建议超适应症使用雷帕霉素。与此同时，规律运动仍然是老年人保持身体机能的首选方法。”
另一位合著者，著名老年科学家马特·凯伯莱因（Matt Kaeberlein）不同意“雷帕霉素绝对不能超适应症用药”这种一概而论的观点。他在一篇详尽的X论坛帖子中写道：“虽然我们确实需要更好的临床数据，但越来越多的证据——以及临床经验——表明雷帕霉素在特定情况下是有益的。我的假设是，功能改善的明显减弱很可能是短期效应。如果研究持续时间从13周延长到12个月，我预测雷帕霉素组的病情会有所改善。”
他补充道：“鉴于 mTOR 激活是肌肉蛋白质合成所必需的，早期肥大反应受到抑制并不奇怪。但从长远来看——尤其是在间歇性或周期性给药的情况下——雷帕霉素最终改善老年人的功能结果完全有可能（而且在我看来，很有可能）。”
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