血清铜水平随着正常衰老而逐步升高，然而其在肠道微生物组和神经炎症中的下游影响却尚未被探索。肠道菌群失调和脂多糖水平升高是阿尔茨海默病（AD）的已知特征，并且越来越多的证据表明这种失调驱动了神经炎症性疾病的进展。然而，引发这种失调的上游触发因素仍然未知。我们提出与年龄相关的铜稳态失衡是这个缺失的触发因素。铜蓝蛋白中的氧化还原活性铜含量在成年期会增加，并且铜对厌氧细菌具有选择性毒性，优先影响包括粪杆菌属、罗斯氏菌属和科普洛球菌属在内的丁酸产生菌，同时保留了铜抗性物种。动物研究表明铜诱导丁酸产生菌的消除伴随着可逆的肠道屏障损伤，以及威尔逊病队列显示由于铜水平升高导致丁酸产生菌持续耗竭，都支持了这种选择性毒性。由此产生的生态失调形成了一个三重炎症通路：丁酸损失损害了肠道屏障完整性并消除了组蛋白脱乙酰酶介导的神经炎症抑制；革兰氏阴性菌的增加提升了脂多糖通过受损屏障的易位；以及血脑屏障完整性受损降低了β淀粉样蛋白的清除。这三重打击通过NF-κB信号触发小胶质细胞活化，对单一转录因子造成“三重打击”，这可能解释了在阿尔茨海默病中观察到的神经炎症效应的巨大程度。这种机制解释了最近被确定为区分阿尔茨海默病相关认知障碍与非阿尔茨海默病认知障碍生物标志物（AUC 0.951）的醋酸盐/丁酸盐比例增加，因为铜干扰了将醋酸盐转化为丁酸盐的微生物代谢交叉馈送网络。我们提出了具体、可证伪的预测，这些预测可在人类队列中进行测试，并提出铜作为阿尔茨海默病预防的一个新颖上游治疗靶点。
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