磷脂酰肌醇转移蛋白-1 (pitp-1) 参与磷脂酰肌醇 (PIP) 循环。pitp-1 在促进健康长寿中的作用尚不清楚。我们之前的研究表明，PIP 循环相关基因二酰甘油脂肪酶-1 (dagl-1) 和二酰甘油激酶-5 (dgk-5) 调控寿命，因为 dagl-1 的过表达或 dgk-5 的敲低均可延长寿命，并通过雷帕霉素靶蛋白 (TOR) 信号通路增强氧化应激抵抗力。由于 pitp-1 是该通路的关键组成部分，我们研究了其在寿命调控中的作用及其潜在机制，旨在阐明它是否是健康长寿的关键调控因子，以及它如何协调保守的信号通路来调控衰老。\n\n 秀丽隐杆线虫 (C. elegans) 突变体、RNAi 介导的基因敲低和转基因通过过表达实验评估了寿命、运动能力和抗逆性。利用时间和组织特异性 RNAi 技术，确定了 pitp-1 介导的寿命调控的关键时间窗口和组织。通过磷酸化 S6 激酶（p-S6K）和嘌呤霉素掺入法检测 TOR 信号通路，并进行转录组分析以鉴定受影响的通路。pitp-1 负调控秀丽隐杆线虫的寿命和健康寿命。pitp-1 的基因缺失或 RNAi 介导的敲低延长了寿命，减缓了与年龄相关的运动能力下降，并增强了氧化应激抵抗力。时空分析表明，在成年早期抑制神经元中的 pitp-1 足以促进健康长寿。从机制上讲，pitp-1 减少带来的这些有益作用与 TOR 信号通路的抑制有关。相反，pitp-1 过表达通过激活 TOR 信号通路缩短了寿命并损害了健康寿命。 此外，胰岛素/IGF-1 信号通路（IIS）下游的 DAF-16 转录抑制 pitp-1，并参与 IIS 介导的寿命调控。此外，pitp-1 的减少还能改善机体蛋白质稳态，表现为多聚谷氨酰胺（polyQ）聚集减少和神经元蛋白毒性模型中细胞运动能力增强。\n\n 这些发现表明 pitp-1 是健康衰老的新型调控因子，提示其在协调 IIS 和 TOR 信号通路中发挥作用，并为寿命调控的保守机制提供了新的见解。
🔗 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42045911/