韩国一家生物技术公司（Seoul biotech）重新设计了一种方法，使环状RNA的构建效率最高提升了七倍，从而拓宽了RNA药物的治疗潜力。
有一种RNA的表现与大多数人所熟知的RNA并不相同。它不是一条直链，而是闭合成一个环状，这样体内酶就没有了可以抓取并将其嚼碎的游离末端。这种稳定性正是它的全部魅力所在。然而多年来，这也是最难制造的部分，尤其是当你处理长片段遗传密码时。
韩国生物制药公司Rznomics表示，他们已经攻克了这一难题中的关键部分。在9月4日发表于《核酸研究》（Nucleic Acids Research）的一项研究中，该公司的研究人员描述了其环状RNA（circRNA）生产平台的升级版本，该版本能以比以往更高的可靠性生产闭环分子，甚至包括以前被认为不切实际的较大尺寸分子 [1]。
为什么关注长寿领域的读者会关心一个制造工艺的微调？因为在RNA药物中，持久性就是硬通货。环状RNA在体内的存留时间比线性RNA更长，这意味着更少的给药次数、更稳定的蛋白质产量，以及为下一代长寿和再生医学可能依赖的疫苗和蛋白质疗法提供更坚固的骨干。上游的生产瓶颈就是所有下游应用的瓶颈。
找到正确的折叠点
Rznomics的核心技术被称为「自我靶向与剪接」（Self-Targeting and Splicing，简称STS），它允许RNA分子在转录过程中自行折叠成环，本质上是自我组装，而不需要事后缝合闭合。问题在于，随着RNA变长，环化效率往往会下降，这就限制了公司通过这种方法实际生产的基因大小。
研究团队开始寻找原因。结果证明，靶向折叠位点在RNA序列中的位置极其重要，这是研究人员在进行系统性筛选之前没有充分认识到的。选错了位点，分子就很难闭合；选对了，就能顺利闭合。
在此基础上，工程设计变得更加具体。研究人员修改了系统的一个名为P1构建体的结构片段，加入了一个短的polyA10序列以及一段旨在更紧密抓取靶位点的反义序列。结合更聪明的位点选择，这项微调使自我环化效率比最初的STS设计提高了大约七倍。
真正的考验来自一条大分子RNA：编码凝血因子VIII的序列，长度约为7.8千核苷酸（kilonucleotides），按circRNA标准来看已经相当巨大。这种优化方法产生的环化效率大约是交替内含子-外显子（PIE）方法的两倍，后者一直是该领域此类工作首选的技术。
它所开启的新可能
这一结果意义重大，因为它将circRNA的生产推向了以往大多难以触及的领域：接近8千核苷酸的基因，其大小足以覆盖具有治疗相关性的一大部分蛋白质，而不仅仅是小片段。
该研究的第一作者兼共同通讯作者李京贤博士（Dr Kyung Hyun Lee）表示：「通过为甚至从大分子RNA高效、稳健地生产circRNA奠定基础，我们期望这项技术能够帮助拓宽circRNA应用の潜在视野。」
Rznomics首席执行官李圣旭博士（Dr Seong-Wook Lee）将其定性为平台级的进展，而不仅仅是一个单一的结果。
他表示：「这一里程碑进一步推进了我们专有的circRNA平台，并增强了其在实际应用中的潜力。展望未来，我们计划将其效用扩展到包括CAR-T疗法在内的多元化治疗领域。」
最后提到的这一点值得细细品味。CAR-T作为已经在重塑癌症治疗的细胞疗法方法，正是那种受益于进入血液也不会立即降解的RNA组件的复杂、精准工程药物。如果能够以CAR-T和其他先进疗法所需的大小可靠地制造circRNA，它就会成为针对衰老相关疾病（不仅仅是肿瘤学）治疗的合理构建模块。
Rznomics是一家围绕用于RNA编辑的反式剪接核酶（trans-splicing ribozyme）技术建立的临床阶段公司。其主打的肿瘤学候选药物Taspitimagene advec（RZ-001）拥有美国食品药品监督管理局（FDA）授予的再生医学先进疗法认定。该公司于2025年5月与礼来公司（Eli Lilly）签署了研究合作协议，并于当年12月在韩国科斯达克（KOSDAQ）交易所上市。
这并不意味着circRNA疫苗或疗法即将来临。但这确实意味着，阻碍circRNA理论承诺与其实际应用之间的制造壁垒之一刚刚降低了一点，该领域用于构建耐用、长寿相关药物的工具箱又扩大了一些。
[1] https://www.prnewswire.com/news-releases/rznomics-reports-major-advances-in-high-efficiency-circular-rna-production-in-nucleic-acids-research-302871040.html
📎 来源：Longevity Technology