N6-甲基腺苷（mA）修饰已成为骨关节炎（OA）中一种重要的转录后调控机制。然而，mA 依赖性环状 RNA（circRNA）调控对软骨细胞衰老和 OA 进展的贡献仍知之甚少。本研究旨在阐明 mA 介导的 circRNA 调控是否影响软骨细胞衰老，并揭示其促进 OA 进展的潜在分子机制。我们鉴定了一种与 OA 相关的 circRNA——circHIPK2，并证实其丰度和功能受 mA 阅读器依赖性降解机制的调控。circHIPK2 在人 OA 软骨中的表达降低，其缺失会加剧软骨细胞衰老，增加衰老相关分泌表型（SASP）基因的表达，并损害自噬，无论是在体外还是在内侧半月板不稳定（DMM）模型中均观察到此现象。从机制上讲，YTH N-甲基腺苷 RNA 结合蛋白 2 (YTHDF2) 可识别 mA 修饰的 circHIPK2 并促进其降解，从而降低 circHIPK2 的稳定性。在功能上，circHIPK2 与 RAB22A 直接相互作用。circHIPK2 的缺失会减弱这种相互作用，增强 RAB22A 与 PI3K 的结合，激活 PI3K-AKT-mTOR 信号通路，破坏自噬通量，并加速衰老相关表型的出现。值得注意的是，在 RAB22A 结合缺陷的 circHIPK2 突变体中，circHIPK2 的保护作用消失，这建立了分子相互作用与功能结果之间的直接联系。此外，我们将 circHIPK2 封装到脂质纳米颗粒（circHIPK2-LNP）中，用于瞬时关节内给药。关节内注射 circHIPK2-LNP 可减轻软骨细胞衰老并缓解骨关节炎的进展。 DMM 小鼠。 总的来说，mA 依赖的 YTHDF2 介导的 circHIPK2 降解通过破坏自噬促进软骨细胞衰老和 OA 进展，从而确定 circHIPK2 是 OA 软骨老化的潜在治疗靶点和预后生物标志物。
