大脑炎症是衰老和神经退行性疾病的关键驱动因素，其中，大脑常驻免疫细胞——小胶质细胞——的过度激活扮演了核心角色。小胶质细胞在维持大脑稳态中至关重要，其在衰老过程中的功能失调日益被认为是阿尔茨海默症（AD）发生和发展的原因。然而，小胶质细胞在生理性和病理性衰老过程中状态转变的分子机制尚不明确。为了填补这一空白，来自荷兰格罗宁根大学的研究团队，通过计算生物学方法，对公开的小鼠（野生型和APP/PS1转基因模型）和人类单细胞RNA测序数据集进行了比较转录组学分析，这些数据集涵盖了不同年龄段。研究发现，生理性小胶质细胞衰老伴随着动态、非线性的基因表达轨迹，其中涉及线粒体功能、溶酶体降解和免疫反应的基因呈现出“镜像”般的模式——即随年龄增长先升高后降低，或先降低后升高。这种“镜像”行为在人类小胶质细胞数据中也得以证实。然而，在转基因小鼠的病理性衰老晚期，这种适应性的“镜像”模式被破坏，炎症、线粒体和溶酶体通路的持续性改变变得更为显著。与这些发现一致，在SCAD-Brain数据库中，转基因小鼠中失调的基因在阿尔茨海默症患者中也显示出相似的表达趋势。这些结果提示，中年可能代表着神经炎症和神经退行性病变出现前的关键过渡阶段，使其成为识别阿尔茨海默症早期预防或治疗靶点的理想窗口期。这项研究共同识别了在阿尔茨海默症和年龄相关神经退行性疾病背景下，值得进一步实验验证的候选通路和基因。
📎 来源：Experimental gerontology | 查看原文