研究人员在最具抵抗性的癌症之一中重温免疫记忆，基于李斯特菌的免疫疗法首次进入人体研究。
Matter Bio 公司已为其 Lm-LLO-TT 提交了首份新药临床试验申请（IND），这是一种基于减毒单核细胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes）的免疫疗法，旨在治疗胰腺导管腺癌（PDAC）——一种在肿瘤学统计中依然是预后最差的疾病。在获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准后，即将开展的 1/2a 期临床研究将在晚期患者中进行常规的安全性、剂量和早期疗效信号评估。
此举将这家旧金山生物科技公司推向了临床阶段领域，使其直接置身于一场关于免疫记忆、微生物工程和肿瘤微环境的热烈讨论之中。胰腺癌是免疫疗法出了名的“不毛之地”。尽管检查点抑制剂彻底改变了黑色素瘤和肺癌的治疗格局，但它们在胰腺导管腺癌致密、纤维化和深度免疫抑制的环境中屡屡受挫。
「Longevity.Technology」注：胰腺导管腺癌不仅是一个肿瘤学问题，它更是年龄相关疾病压倒现有医疗工具的最明显例子之一。尽管靶向疗法、检查点抑制剂和精准医疗取得了数十年的进步，胰腺导管腺癌仍然顽固不化；其致密、免疫抑制的微环境，已经让不少所谓变革性的方法折戟。这一现实使得 Matter Bio 提交新药临床试验申请（IND）之所以值得关注，并非因为它预示着某种迫在眉睫的“灵丹妙药”——肿瘤学领域已经积累了足够多的“灵丹妙药”来填满一个小博物馆——而是因为它反映了研究人员开始思考难治性癌症的更广泛转变：不再将其视为孤立的肿瘤，通过毒害使其屈服，而更多地将其视为需要多层面免疫重编程的“敌对”生物生态系统。
细菌免疫疗法在此重新兴起，具有一种令人信服的魅力。工程化微生物方法曾周期性地兴衰，通常游离于主流肿瘤学热情之外。如今，合成生物学和免疫工程的进步正在赋予这些平台第二次机会。Matter Bio 的候选药物旨在调动针对肿瘤的记忆免疫反应——这个概念的意义远不止于肿瘤学，它直接触及了衰老科学（geroscience）的一个核心问题：免疫能力的逐渐丧失。衰老不仅仅是被动的分子碎片积累；它是身体识别和清除这些碎片能力的缓慢侵蚀。尽管首次人体研究是出了名的严酷试验场，但其潜在策略之所以重要，是因为它预示着一个更广泛的转变。我们正在迈向一个长寿科学（longevity science）和肿瘤学不再仅仅是相邻领域，而是深度交织的未来。
重拾旧理念
利用细菌对抗癌症的概念并非新鲜事。早在 19 世纪末，威廉·科利（William Coley）就已在肿瘤学领域尝试使用细菌毒素——这比免疫疗法成为生物科技公司的首选前缀要早得多——但直到最近，合成生物学才使研究人员能够精确控制微生物平台。
Matter Bio 的方法依赖于减毒的单核细胞增生李斯特菌，这种细菌因其擅长引发强大的细胞免疫反应而被选中。该平台经过工程改造，旨在针对历史上曾使传统疗法失效的实体瘤启动肿瘤导向的记忆免疫反应。
首席执行官克里斯·布拉德利（Chris Bradley）表示：「为 Lm-LLO-TT 提交我们首份新药临床试验申请（IND），是 Matter Bio 的一个里程碑式成就，也是我们向临床阶段公司转型的开始。我们相信这个项目代表了一种差异化且可能具有变革性的胰腺癌治疗方法，该疾病患者迫切需要更好的选择。我们的团队以紧迫和严谨的态度将这一疗法推向临床，我们很高兴能迈出下一步。」
该平台背后的研究人员是克劳迪娅·格拉维坎普（Claudia Gravekamp），她的研究长期以来一直探索基于李斯特菌的载体在肿瘤学中的应用。她表示：「Lm-LLO-TT 的创建旨在以一种能够有意义地改变我们治疗胰腺癌等难治性实体瘤的方式来调动免疫系统。这个平台的希望在于其潜力，既能激活记忆免疫机制，又能靶向对许多现有方法仍具有抵抗力的肿瘤微环境。」
免疫记忆与衰老生物学
对于衰老科学（geroscience）的观察者而言，更有趣的问题可能不局限于肿瘤学。衰老的免疫系统会逐渐失调；免疫监视减弱，炎症信号漂移，衰老细胞（senescent cells）以令人不安的持久性积累。在许多方面，癌症恰恰利用了这些脆弱性。
当被问及 Lm-LLO-TT 等平台最终是否能超越肿瘤学，积极恢复衰老免疫功能时，布拉德利（Bradley）的态度是务实的，而非一概否决。
尽管全面恢复退化的免疫系统可能遥不可及，但他看到了细胞清除方面的直接治疗前景。布拉德利告诉我们：「有机会超越癌症，利用你的长期免疫记忆系统清除其他免疫抑制细胞，尤其是衰老细胞。」
在这个框架下，该平台从一种被动的危机干预工具转变为一种主动的维护工具。他建议：「我认为，在某种程度上，这可以成为一种每年进行的治疗，只需清除任何有害细胞，以避免它们发展成严重的疾病。」
这是一个宏伟的构想，尽管与十年前相比，它可能听起来不那么离奇了。衰老疗法（senotherapeutics）、免疫功能恢复和靶向细胞清除在概念上正日益趋同；肿瘤学、再生医学和长寿科学之间的界限开始模糊。
当然，这是一个关键的但书。胰腺癌仍然是医学界最严酷的试验场之一，即使是微小的生存期延长也受到极大的热情赞扬。布拉德利指出，业界最近对 Revolution Medicines 公司达拉佐拉西（daraxonrasib）的反应，该药物在晚期试验中将中位总生存期大致延长了一倍，达到 13.2 个月。
布拉德利指出：「它被誉为过去 15 年来最好的新药，」这突显了治疗困境的绝望程度。「我认为这表明，如果我们能展示治愈性结果，这个领域能变得多么大。」
微生物与医学的交汇
因此，Matter Bio 提交新药临床试验申请（IND）的更广泛意义可能不在于任何 immediate 临床前景，而在于它揭示了肿瘤学不断变化的思想格局。研究人员正日益重新审视曾经被认为是边缘性的模式——细菌、病毒、免疫调节和组合细胞信号——以寻找克服胰腺导管腺癌等疾病所代表的生物学僵局的方法。
这里也出现了一种独特的“长寿时代”逻辑。随着人口老龄化，对医疗系统造成最大压力的疾病，越来越多地与免疫衰退、慢性炎症和组织弹性失败有关。癌症恰好处于这一系列疾病之中。许多目前被先进免疫疗法靶向的机制也是如此。
一个更广阔的视角
或许更有趣的发展并不是长寿科学（longevity science）借鉴肿瘤学，而是肿瘤学本身正逐渐成为长寿科学的一个分支——它不再仅仅关注消灭肿瘤，而是关注恢复身体识别、调节和修复的能力。胰腺癌可能是检验这一命题最严峻的舞台之一。话又说回来，艰难的地形往往能揭示一张地图是真正有用，还是仅仅绘制精美。
📎 来源：Longevity Technology