在过去的几年里，阿尔茨海默病国际会议一直被淀粉样蛋白研究所主导。而今年，tau蛋白迎来了属于它的高光时刻。Ionis制药公司（Ionis Pharmaceuticals）与其合作伙伴渤健（Biogen）公布了diranersen的完整的二期CELIA临床试验数据。这是一种旨在从基因源头减少tau蛋白的反义寡核苷酸药物，该结果为该领域提供了迄今为止最明确的证据，表明直接针对tau蛋白不仅能在生物学层面起效，还能在临床上带来实质性改变 [1]。
在这项包含416名参与者的研究中，测试的所有三种给药方案均显示，与安慰剂相比，diranersen减缓了患者的临床病情恶化。这一结论基于临床痴呆评定量表总分（CDR-SB），这是该试验用于评估认知和功能状态的关键指标。每六个月通过鞘内注射一次的60毫克剂量产生了最强烈的疗效：在18个月时，CDR-SB评分的病情恶化速度减缓了26%，同时ADAS-Cog13量表和MMSE量表的改善幅度分别达到了42%和50%。
值得注意的是，主要终点——即测试更高剂量是否能产生与其成正比的更大获益——并未达到；更多的药物并不意味着更显著的效果，对于一项剂量范围探索研究而言，这是一个不寻常但并非致命的结果。
如果说有什么不同的话，那就是生物标志物的结果更加引人注目。在每一个剂量组中，diranersen都使脑脊液中的总tau蛋白平均减少了50%至65%，并且PET成像显示所有评估的大脑区域中的tau病理学现象均有所减少。据Ionis称，这使其成为首个在二期研究中证明这种综合疗效的靶向tau蛋白疗法。
Diranersen的作用机制位于当前绝大多数阿尔茨海默病生物学研究焦点的上游。它没有去清除淀粉样斑块，也没有直接清理错误折叠的tau蛋白，而是靶向MAPT信使RNA（mRNA），在tau蛋白甚至还未被合成之前就切断了其生产过程——无论是细胞内还是细胞形态的tau蛋白均涵盖在内。这是一种类似于关闭制造工厂的做法，而不是像拆迁队那样进行清理，这种区别可能会带来切实的临床后果。
靶向淀粉样蛋白的抗体在对抗阿尔茨海默病方面取得了真正的进展，但它们一直伴随着一个挥之不去的星号：淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA），这是一类表现为脑水肿和微出血的病症，需要进行例行的核磁共振（MRI）监测，并且在某些情况下已被证明是致命的。这是内在于淀粉样蛋白清除机制本身的一种风险。
由于diranersen完全不触及淀粉样蛋白生物学机制，Ionis和Biogen表示预计不会出现ARIA，而CELIA试验的结果也与这一预期保持一致。确实出现的副作用主要与给药程序有关：注射相关疼痛、腰穿后综合征以及一大部分在一周内自行消退的短暂性意识模糊状态。超过90%完成安慰剂对照期的参与者选择继续参与长期扩展研究，这从侧面合理地证明了该治疗方案在实际应用中的耐受性良好。
Diranersen并不会取代针对淀粉样蛋白的疗法——该研究仅招募了此前未接受过抗淀粉样蛋白治疗的患者，这留下了它作为附加疗法或序贯疗法可能表现如何的悬念。但随着Biogen正朝着确证性的三期临床开发推进，CELIA试验为降低tau蛋白疗法提供了迄今为止最强有力的临床概念验证，并为该领域开辟了真正的第二条战线，以对抗这种直到最近还被视为单一靶点故事的疾病。
[1] https://ir.ionis.com/news-releases/news-release-details/ionis-partner-biogen-presents-phase-2-celia-data-aaic
📎 来源：Longevity Technology