柏林主题演讲详细介绍了Eos SENOLYTIX利用线粒体靶向抗衰肽改善健康寿命和自然寿命的临床前结果。
一只167周龄的小鼠成为了衰老科学（geroscience）一个意想不到却极具说服力的“大使”，尤其是当它表现出的活动能量明显比那些比它年轻了一岁多的动物还要旺盛时。对于Eos SENOLYTIX公司来说，这只名为「斯比迪」（Speedy）的动物代表着卓越的长寿之外的更多意义——它试图具象化该公司的口号：「改善健康寿命，延长生命周期」。
10月22日在柏林举行的第17届靶向线粒体世界大会（World Congress on Targeting Mitochondria）上，Eos创始人兼首席执行官凯文·斯劳文博士（Dr Kevin Slawin）正在展示公司生成的临床前数据，这些数据表明PTC-2105（一种线粒体靶向抗衰肽/geropeptide）可以改善自然衰老小鼠的生存率、运动活性和代谢结果。他的行业主题演讲题为《立足四项基石：推进线粒体靶向抗衰肽药物研发》（Building on the Foundation of Four: Advancing Mitochondrial-Targeted Geropeptide Medicine），致敬了黑兹尔·西托博士（Dr Hazel Szeto）的贡献。西托博士与彼得·席勒博士（Dr Peter Schiller）共同发现了四氨基酸肽SS-31（elamipretide），这是首个直接靶向线粒体的FDA批准疗法。西托博士在「线粒体医学的两大视角」（Two Perspectives on Mitochondrial Medicine）会议上发表了学术主题演讲；随后两人立即共同参加了一场小组讨论。
长寿科技（Longevity.Technology）：衰老科学在测量假定的衰老生物标志物方面已经变得非常熟练，尽管更年轻的表观遗传年龄是否能转化为更健康、更长寿的生命，仍然是一个更具影响力的开放性问题。因此，Eos SENOLYTIX坚持测量衰老干预措施实际取得的成效——生存率以及保持的身体机能——而不是仅仅依赖分子代理指标或加速衰老模型，这让人感到耳目一新。从自然衰老的小鼠开始并追踪它们直至死亡，需要耐心、相当大的资源，并接受生物学很少遵循商业时间表的现实；这也使实验更接近衰老本身的现实。斯比迪的长寿和持续的运动活性无疑引人入胜，尽管一只异常活泼的小鼠无法承担整个实验队列的证据分量，且仅凭运动无法确立恢复的线粒体功能。真正的考验在于可重复的生存获益、强健的功能数据以及头条新闻背后的统计细节，Eos与斯比迪的数据一并分享了这些内容。尽管如此，在一个日益流利于生物年轻化语言的行业中，Eos正在提出一个令人满意且直截了当的问题——动物真的活得更久、更健康了吗？这个答案值得严格审视，尤其是因为这种区别远比拟议的衰老时钟上的数字更为重要。
线粒体膜电位的问题
每一个线粒体都依靠电位差（gradient）运行。随着食物的分解，电子传递链将质子泵送跨越线粒体内膜，建立起电化学势能的储库——即线粒体膜电位（MMP）。当这些质子顺流流回时，它们转动ATP合成的分子涡轮，产生为细胞内几乎所有过程提供动力的能量。随着年龄的增长，线粒体膜变得越来越容易渗漏；质子在不作任何功的情况下滑回，细胞的能量供应就像在货架上放置太久的电池一样耗尽[1]。Eos表示，其MitoXcel平台作用于内膜以立即恢复其完整性，将MMP恢复到更年轻、更高的水平。
Eos的先导候选药物PTC-2105旨在双管齐下解决这个问题。一个分子，两项工作。
第一项工作是恢复性的；巩固膜电位，并随之恢复ATP产量。Eos的机制研究表明，抗衰肽对膜的影响取决于心磷脂（cardiolipin），这是一种将内膜折叠结构维系在一起的磷脂，尽管数据尚未在体内证明直接结合。与此同时，在小鼠心脏线粒体中进行的下拉（pulldown）实验指向了腺嘌呤核苷酸易位酶（adenine nucleotide translocase）蛋白质，包括ANT1——这种载体将新合成的ATP运送到细胞的其他部分，并且它本身与心磷脂结合。
第二项工作则更为彻底；Eos提出，衰老细胞——即在组织中徘徊并煽动广泛炎症的「僵尸」细胞——已经接近细胞凋亡（程序性细胞死亡）的阈值，其降低的MMP留给它们的余地很小。健康细胞可以毫无怨言地吸收的线粒体轻推，可能足以将衰老细胞推向凋亡自我消除的边缘。同样的推动，不同的结果——这种区分来自于细胞的状态，而不是来自单独的靶标。
清除需要更长的时间才能显现。Eos报告称，每周一次治疗大约八周后会出现senolytic（清除衰老细胞）效果，尽管该抗衰肽如何干净利落地区分敌友——以及原因何在——仍需进一步验证，不过Eos指出，在接受治疗近90周的小鼠中观察到的生存期和健康寿命改善，是动物体内低安全风险的信号。
体重减轻的问题
司美格鲁肽（Semaglutide）是正在重塑肥胖治疗的日益壮大的GLP-1受体激动剂类药物中最著名的一种，它是明显的衡量标准，Eos已将自己与之进行对比。该公司表示，他们很早就发现，用其MitoXcel抗衰肽每周一次治疗肥胖的老年小鼠，会导致脂肪减少和瘦肌肉质量增加，且不直接靶向任何一方或影响食欲，而只是简单地靶向衰老对线粒体的影响。在一项针对饮食诱导肥胖的自然衰老小鼠的长期综合研究中，司美格鲁肽组的动物减重起步更快；而PTC-2105组则属于缓燃型。但在第30周左右，体重曲线发生了交叉，接受PTC-2105治疗的动物比司美格鲁肽组减掉了更多的脂肪，并且具有额外的好处：不仅没有流失瘦体重，实际上还增加了瘦体重，而司美格鲁肽组的瘦体重略有下降。肌肉流失是人们对GLP-1药物广泛提出的担忧。
对于老年患者而言，这绝非技术细节。减重可以改善代谢谱，但如果肌肉随着脂肪一起离开，账单就会在晚年送达——以虚弱和肌肉减少症（sarcopenia）的形式支付。
停药是故事变得阴暗的地方。停用司美格鲁肽的小鼠在一到两周内体重反弹，这是人类临床试验中熟悉的模式。然而，所有反弹的体重都是脂肪；流失的肌肉一去不复返了。然后，在很久以后且出乎意料的是，它们进入了急剧的终末期衰退，在经历早期死亡之前，体重迅速下降了53.6%。Eos指出，人类肥胖试验通常旨在衡量短期减重幅度，而不是多年后经历的长期健康和寿命影响。
单独给予或与司美格鲁肽联合给予PTC-2105的动物则走了一条不同的道路，没有出现可比的反弹，也没有出现可比的晚年崩溃。一些接受PTC-2105治疗的小鼠在研究第80周（164周龄）时仍然活着，这在其最后一次接受PTC-2105剂量后超过了30周。经历司美格鲁肽循环治疗组的情况更糟糕；其最后一只幸存者在经历了快速的终末期衰退形式后，死于最后一只生理盐水对照组死亡前约十周。Eos将此解读为单一开关循环周期的寿命代价——这是一个引人注目的说法，尽管它没有提供样本量或统计数据，由于120周龄后动物的逐渐减少，这些数据很难获得。
一个动物模型。一种给药方案。这里没有任何内容表明开关司美格鲁肽会加速衰老或缩短人类寿命，正如Eos所指出的那样，目前还没有设计出这样的人类研究来找出答案。这确实表明，减重治疗期间健康的身体成分以及停药的影响值得更仔细的审查，尤其是因为在近158,000名开始使用司美格鲁肽减重的丹麦全国队列中，近一半人在一年内停药——其中四分之一的人在三个月内重新开始[2]。
Eos现在正将这一确切问题付诸恰当的测试。在一项名为SEL-082的180只小鼠的研究中，该研究将持续和循环使用的司美格鲁肽、循环使用的retatrutide与PTC-2105进行单药和联合基准对抗，并追踪每只动物直至自然死亡。Eos表示，在先前的研究中，包括PTC-2105与司美格鲁肽的联合应用，未观察到对瘦体重、反弹体重增加或晚年加速终末期衰退的负面影响。这项新研究的结果定于2027年底公布——这是一项蓄意为之的慢科学。
超越浴室体重秤
作为一种潜在的抗衰老疗法，Eos的证据延伸至多个器官系统。
在老年小鼠中，治疗与循环CD8 T细胞（与细胞衰老相关的一个群体）中较低的p16表达相关。这种效果具有统计学显着性，在低剂量和中等剂量时比最高剂量时最为清晰。接受治疗的动物还表现出在Y迷宫空间记忆评估中表现更好的趋势，证实了其他人最近建立的关联[3]。
肾脏提供了更清晰的读数。白蛋白本不应该出现在尿液中；当它出现时，过滤器已经开始渗漏，通常是由于衰老相关的肾小球硬化。在高脂饮食的老年小鼠中，使用两种剂量中较高剂量治疗五周，与生理盐水相比，尿白蛋白肌酐比值降低了约70%——这是肾脏保护的统计学显着证据。
然后是衰老细胞广播的习惯。衰老细胞远非静静地坐在退休状态，而是分泌出一锅炎症信号——衰老相关分泌表型（SASP），将麻烦扩散到它们自己的邮政编码之外。经过16周的治疗，PTC-2105治疗小鼠体内的几个此类信号（包括IL-6、TNF-alpha和CXCL10）均有所下降，尽管各组样本量较小且变异性较大，但IL-6和CXCL10的结果在生理盐水对照组和PTC-2105 2.5 mg/kg剂量组之间具有显着差异。在另一项针对具有紫外线损伤皮肤的年轻小鼠的研究中，局部应用仅两周后，IL-6、TNF-α、CCL2和CCL4下降了25%–75%。这是一个不同的模型，但变化方向是一致的。
肾脏、细胞因子、认知：这些影响是多样化的，在全身各处都能看到，这正是人们对一种旨在针对每个细胞共同过程的药物的期望。它们反映的是抗衰肽直接起作用，还是仅仅是炎症减轻系统的下游缓解，仍然是一个悬而未决的问题。
计算数字
健康寿命是更难证明的一半，因此Eos构建了自己的仪器来测量它。DOME家庭鼠笼盖子中的摄像机全天候监视每只小鼠，并报告小鼠健康和行为的21个独立指标。从这些镜头中，该公司计算出一个功能复合指数（Functional Composite Index），包含四个功能域——运动、神经肌肉、认知和睡眠/休息。运动复合评分从21个指标中提炼出六个与活动相关的指标——行进距离、整体、清醒和最大速度、加速度以及角速度——并根据12周龄动物的参考组进行缩放。100周龄的幼稚（naive）小鼠几乎不触及零线；它们的夜晚已经平缓为更接近洗牌的行为。斯比迪在166周龄时仍然产生尖锐的夜间峰值，夜复一夜地得分超过比它年轻66周的动物。这是一条引人注目的轨迹。这也是一只小鼠，在五天内，对照来自其研究之外的幼稚动物，尽管Eos强调这是对更大、支持性临床前数据集的一瞥。
如果群组数据比人们希望的要小，它们则更有说服力。在一项为期20周的自然衰老雌性小鼠研究中（开始时约为80周龄），每周注射PTC-2105随剂量同步提升了完整的功能复合指数。最低剂量没有产生可测量的作用（p=0.64）；两个中等剂量产生了明显的增益（p=0.007和p<0.001）；最高剂量产生了最大的平均改善，尽管变异性更大，但也达到了统计学显着性（p=0.018）。这里有注意事项。各组规模较小——每组监测三到五只动物——尽管Eos认为，全天候家庭鼠笼监测比定期测试捕获每个动物更多的数据，从而降低了对更大群组的需求。在较高剂量下，大部分增益由认知域承载，Eos自己将其评为比其运动和神经肌肉测量更低的置信度。信号就在那里。现在它需要同类研究的支持。
生存率是最生硬的终点。时钟可以争论，复合指数可以重新加权；动物要么活着，要么死了。在一项从80周龄小鼠开始的研究中，每周25 mg/kg的PTC-2105与生理盐水对照组相比，显着改善了总生存期（log-rank p=0.0142）。较低的2.5 mg/kg剂量未能达到该标准（p=0.59），尽管它确实达到了癌症特异性生存期（p=0.0149）。有趣的是——如果不那么整洁的话——正是这个低剂量组产生了该研究中最长寿的动物。Eos认为，PTC-2105似乎可以保持和优化晚年健康，当时自然衰老的小鼠在衰老相关死亡之前过渡到「终末期衰退」阶段，这种过渡似乎被PTC-2105所阻断。标准生存统计数据（如log-rank检验和Cox比例风险模型）在治疗在整个生命周期中以相同幅度降低死亡风险（风险比）时效果最好，因此它们可能会低估这种仅在晚年才出现的获益。
斯比迪是最引人注目的一个。最后一只生理盐水对照组在137周时死亡；在167周时，斯比迪的寿命比它长了五分之一以上，并超过了该品系通常引用的约155周的上限。Eos报告称，那些在该上限之外死亡的治疗小鼠死于癌症，而不是强加给每个生物物种最大预期寿命的衰老程序。
斯比迪上了头条；其身后的队列将造就这款药物。从这里开始，独立重复、同行评审和FDA监管的人类临床试验将设定步伐。
从小鼠运动到肌肉医学
“真正的抗衰老疗法的目标不仅是为生命增加年岁——而是确保这些增加的年岁具有功能活力，”Eos SENOLYTIX首席执行官凯文·斯劳文博士告诉我们。“通过从根源上靶向线粒体功能障碍，我们不仅在改变代理生物标志物；我们正在改变临床前模型中晚年衰退的实际轨迹。”
斯劳文的下一个雄心是确定这些临床前观察结果是否能转化为老年人具有临床意义的改善。
Eos SENOLYTIX正在计划首次人体研究，随后对60岁及以上患有肌肉减少症的参与者进行PTC-2105的随机、双盲、安慰剂对照1b期研究。这项为期12周的研究的主要终点是安全性；关键次要终点包括机制生物标志物，如SASP和SENESCORE（Eos专有的机制锚定生物学年龄血液测量方法，整合了T细胞衰老、线粒体生物能量学和炎症衰老，目前仍处于验证过程中）。此外，Eos计划测量DEXA身体成分、握力和其他终点，包括辨别肌肉质量和成分、肌肉力量和身体功能的测量，重点是测量跨越受衰老相关疾病影响的广泛器官系统的抗衰治疗效果。
这次主题演讲也正值Eos准备完成一项拟议的反向合并，旨在通过新股票代码MTXL将该公司带入纳斯达克。PTC-2105是MitoXcel的先导候选药物，MitoXcel是由GEROTHERAPEUTIX, Inc.发现并拥有的更广泛的线粒体靶向抗衰肽家族，其应用超出了Eos SENOLYTIX独家许可的抗衰老疗法领域。MitoXcel技术也正在由Perseus SENOLYTIX, Inc.开发为新型抗癌疗法，并由Ponce Aurora, Inc.开发用于消费品，包括化妆品、饮料和其他产品。
走出鼠笼
对于线粒体医学而言，下一个有意义的里程碑将是当细胞能量学的改善能够令人信服地与人类健康的保持和独立性联系起来时——西托博士打开了一扇门。Eos打算将她的工作推向主流医学。它能否做到这一点将不在鼠笼中决定，而是在临床中决定。
图片和幻灯片由Eos Senolytix提供
[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16254011/
[2] https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2853380
[3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42140192/
📎 来源：Longevity Technology