细胞重编程抗衰老疗法首次启动人体临床试验，有望逆转组织器官老化

袁成瑞安·卢在等待他的实验室伙伴调整显微镜焦距时，几乎喘不过气来。

他们面前的幻灯片上展示的是卢教授最新尝试逆转衰老视网膜神经细胞的研究成果。如果成功，他所使用的方法或许能够帮助患有青光眼的年长者恢复视力。青光眼是一种与年龄相关的疾病，会损害视神经。或许有一天，它还能用于使肾脏、肝脏甚至大脑等器官恢复活力。长寿与基因有关：一半的寿命是遗传的。

卢先生花了三年时间尝试各种方法，但都失败了。不过这次情况似乎有所不同。他将三个基因导入小鼠眼部，这些基因应该能使细胞逆转到更年轻的发育状态。在显微镜下，他似乎看到了新生细胞的迹象。现在，他正请实验室的同事帮忙确认他的猜测。“我当时非常紧张，”卢先生说道，他现在是马萨诸塞州剑桥市怀特黑德研究所的一名遗传学家。

卢记得，当结果出来时，他在显微镜室里又蹦又跳，和同事们击掌庆祝。然而，他也不禁担心，这份喜悦可能不会持续太久。

卢教授和他的同事是众多尝试将细胞“部分重编程”至更年轻状态的研究团队之一。七年后，他的发现^¹成为一项临床试验的基础，该试验将于今年启动。这将是对一个新兴领域的关键性检验，该领域已吸引了学术界和工业界的众多研究人员，以及数十亿美元的私人投资和硅谷科技精英的关注。这项试验将试图回答一个引人深思的问题：衰老细胞能否安全地恢复年轻状态？

有人认为，这一答案可能会彻底颠覆我们对衰老的认知。它或许能为衰老器官的再生提供途径——或者，在最极端、最乐观的设想中，甚至能让整个人体焕发新生。部分重编程技术也有望为20年前的奠基性发现——即成年细胞可以被重编程为类似胚胎干细胞的状态——谱写新的篇章^²。

但风险与前景同样巨大：如果将细胞推得过于接近干细胞状态，它可能会失去正常功能，甚至癌变。“我们知道，当细胞失去自身特性时，会带来一些危险，”明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所研究衰老的塔米尔·钱德拉说道。

再生因子

2006年，当时在日本京都大学担任干细胞生物学家的山中伸弥及其同事发现，四种被称为转录因子的蛋白质（后被命名为山中因子）可以将成体细胞转化为诱导多能干细胞（iPS细胞），这种细胞能够分化成新的细胞类型^²。这一发现被誉为突破性进展，有望为基于干细胞的疗法铺平道路。在这种疗法中，iPS细胞被诱导分化成特定细胞类型，然后注射到患者体内。今年2月，日本监管机构批准了首批基于iPS细胞的疗法——用于治疗重度心力衰竭和帕金森病。

但一些研究人员想知道山中因子是否还有其他用途。2010年，现任职于哈萨克斯坦阿斯塔纳纳扎尔巴耶夫大学的染色质生物学家普里姆·辛格(Prim Singh)和他的同事弗雷德·扎库托(Fred Zacouto)提出，研究人员可以短暂地导入编码这些因子的基因，然后在细胞完全重置之前将其关闭（参见“逆转细胞时间”）。他们认为，这样一来，细胞或许可以在不失去自身特性的情况下变得更年轻^³。

辛格表示，一些研究人员很难接受这个想法：当时，大多数人专注于探索 iPS 细胞，而不是再生。

2016年，另一项研究成果将这一新兴领域推向了聚光灯下。当时在加州拉霍亚索尔克生物研究所工作的干细胞生物学家胡安·卡洛斯·伊兹皮苏亚·贝尔蒙特及其同事报告称，他们已在小鼠体内实现了山中因子的暂时性和反复性表达^⁴。这种周期性表达延长了患有早衰症（一种加速衰老的疾病）的模型动物的寿命。在正常的老年小鼠中，这些因子还促进了受损肌肉和胰腺组织的再生。

接下来的几年对小鼠的部分重编程研究来说可谓是一大福音。科学家们利用山中因子来修复皮肤细胞、减少疤痕组织^⁵、促进肌肉再生^⁶以及使心肌细胞在损伤后再生^⁷ ，这仅仅是几个例子。一项研究甚至表明，在老年小鼠的大脑中周期性表达山中因子可以提高它们在记忆测试中的表现^⁸。

不同的研究团队尝试了各种方法来确保山中因子的安全性。一些研究人员采用循环开启和关闭基因的方法，另一些研究人员则只短暂地开启这些基因，希望它们不会持续活跃足够长的时间以完全重编程细胞。尽管这些方法在小鼠身上似乎是安全的，但人们仍然对将具有未知潜能的细胞留在体内心存疑虑。“我认为，即使你把恐龙训练得很好，它也不是一只好的宠物，”英国剑桥Shift Bioscience公司的首席执行官丹尼尔·艾夫斯说道。大脑如何控制衰老——以及为什么僵尸细胞可能至关重要

卢等人决定去除其中一个因子——c-Myc蛋白，这种蛋白水平过高会导致癌症。在一项引人注目的研究^⁹中，研究人员将剩余的三个因子导入老年小鼠全身的细胞中。“说实话，我们给小鼠注射后，以为它们会死，”该研究的主要作者、位于加州圣地亚哥的专注于抗衰老生物技术公司的Rejuvenate Bio的首席科学官诺亚·戴维森说道。

但几个月过去了，肿瘤并未形成。相反，多项健康指标均有所改善，而且这些小鼠的寿命比未接受重编程的对照组更长。加州大学欧文分校的干细胞和生殖生物学家维托里奥·塞巴斯蒂亚诺表示，这是一项初步研究，但其他研究也发现，山中伸弥提出的三种因子可以安全地用于小鼠。即便如此，他仍然担心省略c-Myc蛋白可能会带来一些弊端；该蛋白的其他功能，例如辅助细胞分裂，可能对某些部分重编程的细胞至关重要。

目前，该领域展现出的潜力足以吸引一些科技行业最富有投资者的目光。2020年，一群精选的研究人员齐聚加州洛斯阿尔托斯山，与互联网企业家尤里·米尔纳探讨部分重编程的未来。“当时气氛非常热烈，”哈佛医学院研究衰老的研究员瓦迪姆·格拉迪舍夫说道，他也参加了那次会议。“大家都很兴奋，感觉会有大事发生。”

创纪录的投资

这次会面促成了艾夫斯与伊兹皮苏亚·贝尔蒙特共同创立了Altos Labs，这是一家专注于基因重编程的公司，于2022年成立，获得了米尔纳和其他投资者30亿美元的投资。该公司创下了生物技术初创企业融资的世界纪录。这一支持如同打开了投资的闸门，其他硅谷投资者也纷纷加入。艾夫斯说，Altos Labs“就像一个巨大的X标记”，“突然之间，很多投资者都想抓住这个机会。”你衰老得有多快？分子“时钟”能告诉你哪些健康信息

位于加州旧金山的OpenAI首席执行官萨姆·奥特曼投资了一家名为Retro Biosciences的长寿公司，该公司位于加州红木城，致力于部分重编程等项目。加密货币交易所Coinbase的首席执行官布莱恩·阿姆斯特朗参与创立了一家名为NewLimit的部分重编程公司，该公司位于加州南旧金山。

但位于马萨诸塞州波士顿的生物技术公司Life Biosciences很可能成为首家在人体上测试部分重编程技术的公司。该公司由卢的博士生导师大卫·辛克莱尔（David Sinclair）联合创立，辛克莱尔在哈佛医学院研究衰老，并因其对所谓抗衰老疗法的大胆宣称而受到其他研究人员的批评。Life Biosciences的目标是在辛克莱尔和卢的研究基础上，利用病毒将三种山中因子（不含c-Myc）导入因青光眼导致视网膜神经损伤的患者的一只眼睛。

公司首席科学官莎伦·罗森茨威格-利普森表示，公司将稳步推进，首先治疗至多12名患有特定类型青光眼的患者，然后再治疗至多6名患有另一种名为非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）的疾病的患者，该疾病会导致急性视神经损伤。这些基因将由一个基因开关进行调控，该开关仅在参与者服用特定抗生素时才会激活。罗森茨威格-利普森说，猴子研究未发现该手术会导致癌症或其他有害影响，参与者将接受至少五年的随访。

“如果成功，那将是一件非常棒的事情，”塞巴斯蒂亚诺说。“这将是向前迈出的一大步。”但墨尔本澳大利亚眼科研究中心的神经生物学家皮特·威廉姆斯表示，仅凭这项初步试验很难判断该疗法是否有效。确定最佳治疗剂量可能是一个挑战，而且这项研究旨在测试安全性，这通常是首次临床试验的目的。此外，恢复眼部神经生长是否等同于逆转衰老，目前尚存争议。威廉姆斯对此持怀疑态度。“这就像说年轻人比老年人更强壮一样，”他说。“如果我训练一个老年人变得非常强壮，这并不意味着他也年轻了。”

对塞巴斯蒂亚诺来说，这只是语义上的区别。“这是随着时间或发育而发生的机能丧失，或者我们姑且称之为衰老，”他说。“只要我们能以安全的方式逆转这种情况，我就不在乎。”

部分重编程恰好契合了衰老不仅由损伤随时间累积，还由细胞“表观基因组”（即基因组上甲基等化学标记的集合，这些标记可以影响基因活性）的改变所驱动的概念。表观基因组在发育过程中会发生改变，这些改变被认为在细胞身份的形成中起着至关重要的作用，而山中因子则与细胞的表观遗传机制相互作用，从而逆转其中一些改变。逆转生物钟可恢复老年小鼠的视力

表观基因组也会随着衰老而发生变化，多项研究已将部分重编程与表观遗传改变联系起来。例如，Lu、Sinclair及其同事发现，视网膜神经的重编程需要两种酶来去除DNA上的甲基，从而调节基因活性^¹。在2月份发表的一项研究^¹⁰中，研究人员对老年小鼠和患有类似阿尔茨海默病的小鼠的记忆痕迹细胞（负责编码和存储记忆）进行了部分重编程。结果发现，这些小鼠不仅记忆力有所改善，而且在疾病过程中积累的异常表观遗传标记也被重置为更正常的状态。“这表明这些细胞的表观遗传图谱至关重要，”瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的神经表观遗传学家Johannes Gräff说道。

山中因子并非重置表观基因组的唯一途径，许多实验室正在探索其他方法。例如，New Limit 和 Shift Biosciences 都在寻找能够在不完全重置细胞身份的情况下实现这一目标的基因。而在 Gladyshev 的实验室里，研究人员则利用化学物质对细胞进行重编程。Gladyshev 表示，这些方法似乎都能使细胞恢复活力。“方法不止一种，”他说，“从机制上讲，整个过程尚未完全阐明。”

寻求平衡

迄今为止的实验已经明确表明，不同类型的细胞对部分重编程的反应可能有所不同。例如，德国美因茨非营利研究机构TRON的分子生物学和再生生物学研究员Johnny Kim表示，针对心肌细胞进行部分重编程的疗法对某些邻近细胞来说可能过于强烈。“这种疗法足以使它们癌变，”他说。

诸如此类的例子表明，在小鼠身上进行的全身重编程实验风险过高，不宜在人体上进行。但研究人员或许可以将部分重编程蛋白递送到特定细胞，从而靶向那些最有可能影响整体健康的细胞。西班牙塞维利亚大学的神经生物学家艾达·普拉特罗·卢恩戈（Aída Platero Luengo）希望能够使大脑中被称为星形胶质细胞的星状细胞恢复活力，这些细胞有助于支持神经元。随着年龄的增长，星形胶质细胞更容易引发炎症。普拉特罗·卢恩戈表示，将它们恢复到年轻状态可能对大脑的其他细胞有益。“如果你能够重置参与炎症过程的细胞，或许就能保持大脑的清洁，从而使神经元更好地工作，”她说。

格拉迪舍夫表示，识别这些关键细胞群对于有针对性地进行抗衰老研究至关重要。他的实验室曾将年轻小鼠的器官，包括心脏和卵巢，移植到老年小鼠体内，然后观察其对衰老的影响。虽然已有研究表明，将年轻和老年小鼠的循环系统结合起来可以使老年小鼠恢复活力，但格拉迪舍夫的器官移植实验却未能达到同样的效果。相反，年轻的器官在衰老的环境中反而加速衰老。“身体对器官的影响远大于器官对身体的影响，”他说道。

“我仍然喜欢这种方法，因为它潜力巨大，”他谈到部分重编程时说。“我们需要研究它。但我认为目前还没有强有力的证据表明它会有用。”

卢教授也意识到部分重编程的复杂性，但他对未来持乐观态度。作为一名博士后，他继续研究这种方法，希望更深入地了解细胞在发育时间倒流过程中发生的现象。

卢教授那天在显微镜室里看到的那幅图像的装裱版画，现在挂在他家的客厅里，旁边是他小儿子的一幅素描。“在职业生涯中，像这样能将发现转化为临床应用、用于治疗病人的成果是非常罕见的，”他说，“这让人上瘾。”

🔗 https://www.nature.com/articles/d41586-026-01024-7