一项针对 TREM2 靶点的 MNA-001 药物 1 期临床试验显示，老年志愿者的年龄相关生物标志物向年轻人群的水平发生了转变。
在一项研究中，研究人员向一组老年志愿者给药，随后检测了他们的大脑和脊髓周围的脑脊液体液。他们发现，其中部分标志物已经向年轻健康人群的水平靠拢。这是总部位于哥本哈根和波士顿的 Muna Therapeutics 公司在宣布其新药 MNA-001 的 1 期临床试验结果时发布的核心消息 [1]。
MNA-001 是一种口服小分子药物，靶向一种名为 TREM2 的蛋白质。这项早期研究的核心在于评估药物的安全性，以及该药物能否顺利进入大脑并发挥预期作用。
大脑“维护细胞”上的关键蛋白
TREM2 存在于小胶质细胞（microglia）表面，这类细胞通过应对损伤、清除细胞碎片和错误折叠的蛋白质以及调节炎症，来维持大脑健康。削弱 TREM2 活性的基因变异会显著增加患阿尔茨海默病的风险，这也是该靶点备受关注的主要原因。
Muna 公司首席科学官尼尔斯·普拉斯（Niels Plath）博士这样解释其研发思路：「我们知道小胶质细胞会对多种信号做出反应，且其功能会随着病情的发展而改变，因此我们的目标既是激活它们，同时也要恢复对病理变化的适当反应。」
MNA-001 旨在激活 TREM2 并增强这些保护性反应。Muna 公司表示，该药物通过帮助稳定细胞表面的、可发送信号的 TREM2，从而保持该信号通路的持续激活。
试验结果揭晓
该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，在年轻志愿者中进行了单次和多次递增剂量测试，并额外纳入了一个老年人组。Muna 报告称，试验未发生严重不良事件，也没有人因副作用而退出。绝大多数副作用都比较轻微。
该药物能很好地穿透中枢神经系统。血液中的药物浓度随剂量的增加而成比例上升，且年轻参与者和老年参与者的表现相似，这支持了每日一次口服给药的可行性。作为药物命中靶点的一个关键标志物——可溶性 TREM2，在脑脊液（CSF）和血浆中随着剂量的增加而下降，随后在耐受性良好的暴露量下趋于平稳。粗略地说，超过一定剂量并不能带来更多的疗效。
接下来是 Muna 最为兴奋的部分。在对脑脊液进行的探索性分析中，老年志愿者经重复给药后，与小胶质细胞和先天免疫活性以及神经元应激相关的年龄相关标志物，均向年轻参与者的水平发生了转变。
普拉斯（Plath）表示：「我们在 1 期试验中观察到的 TREM2 调节与下游反应之间的联系，是 Muna-001 作为一种创新疗法潜力的鼓舞人心的指标。这些探索性发现为研究阿尔茨海默病中持续的 TREM2 激活奠定了转化基础。」
当然，我们仍需保持足够的谨慎。这些发现被贴上了“探索性”的标签，这通常意味着它们并非该研究最初设计要解答的主要问题。新闻稿中没有提供参与者的人数。正如该公司自己所说，实验室标志物的改变并不意味着任何人的记忆力或思维能力得到了实际改善。
尽管如此，首席执行官米歇尔·德特厄（Michel Detheux）博士依然情绪高涨。他表示：「我们距离恢复阿尔茨海默病患者大脑保护性小胶质细胞功能的宏伟目标又近了一步。看到老年参与者中特定年龄相关生物学的转变，以及良好的耐受性特征，增强了我们对 MNA-001 差异化方法及其作为每日一次口服疗法的同类最佳（best-in-class）潜力的信心。」他接着补充道：「我们的下一个里程碑是确定这种生物学活性是否能转化为对患者有意义的临床获益。」
「同类最佳」是该公司自己的说法，也是一种预测，因此我们暂且将其归类为美好的愿景。
下一步计划
Muna 预计将于 2027 年初启动 2 期临床试验，将 MNA-001 与安慰剂进行对比。该研究将使用认知评估、疾病进展的生物标志物，以及探索性的体液、影像学和功能生物标志物，来观察该药物对人类的影响，并寻找哪些人群会对药物产生反应的预测指标。该公司还表示，MNA-001 可以单独使用，也可以与其他阿尔茨海默病疗法联合使用。
从长寿科学的角度来看，该研究引人注目之处在于它着眼于衰老生物学，而不仅仅是单一疾病。Muna 将其实验方法描述为一场寻找机制的探索，这些机制旨在保护大脑免受疾病病理侵害，并通过增强对神经退行性变的抵抗力来维持认知功能。如果一粒药丸能够轻推老年人与年龄相关的大脑标志物，这是一个有趣的早期信号。不过，我们需要 2 期试验结果来告诉我们这是否真的对任何人的大脑健康有实际影响，目前下结论还为时尚早。
📎 来源：Longevity Technology