Arrowhead公司表示，其RNAi药物在健康志愿者体内成功穿透血脑屏障，并大幅降低了与阿尔茨海默病密切相关的tau蛋白水平。
大脑有着极佳的自我保护机制。血管内壁排列着一层紧密的细胞，能将绝大多数随血液漂浮的物质（包括许多药物）挡在门外。这对于大脑保护固然是一件好事，但对于任何设计阿尔茨海默病药物的研发人员来说，却是一个令人头疼的难题。
Arrowhead制药公司（Arrowhead Pharmaceuticals）表示，他们通过一种简单的皮下注射方式找到了突破口。10月14日，该公司公布了ARO-MAPT的1/2a期临床试验中期结果。这是一种正在开发的用于治疗阿尔茨海默病及其他tau蛋白病的在研RNA干扰（RNAi）疗法[1]。
RNAi通过沉默基因来减少细胞对其编码蛋白质的合成。ARO-MAPT靶向的是产生tau蛋白的MAPT基因。在阿尔茨海默病及相关疾病中，tau蛋白在大脑中异常蓄积。从理论上讲，减少产量或许就能减少蓄积。
为了验证其是否有效，研究人员测量了脑脊液（CSF）中的总tau蛋白水平。脑脊液是环绕大脑和脊髓的液体，它就像是一扇观察中枢神经系统内部变化的窗口。
该研究采用安慰剂对照和剂量递增设计，计划招募大约64名健康志愿者以及最多48名早期阿尔茨海默病患者。目前发布的数据仅来自健康志愿者。
在第105天时，于第1、8和15天给予2.1毫克/公斤和6.4毫克/公斤的较低剂量组，其脑脊液tau蛋白平均分别下降了40%和69%。在第1和第15天给予12.8毫克/公斤的最高剂量组，平均降幅达到了73%。其中一名受试者的降幅甚至达到了85%。
第105天距离最后一次给药已过去90天。这一点至关重要，因为这意味着在三个月后，这种下降效果依然存在。Arrowhead表示，这证明了每三个月或更长时间给药一次的可行性。
Arrowhead总裁兼首席执行官克里斯托弗·安扎洛内博士（Dr Christopher Anzalone）表示：「这些早期临床数据令人振奋，因为它们表明ARO-MAPT在通过简单的皮下注射后，能够实现对大脑中tau蛋白表达的深度且持久的抑制，这朝着开发阿尔茨海默病及其他原发性tau蛋白病潜在疗法迈出了重要一步。」
该药物的整体耐受性良好。大多数副作用较为轻微，属于1级。未报告严重不良事件、死亡或导致治疗中断及退出研究的不良事件。也没有出现持续性贫血或神经行为学不良事件。最常见的问题是注射部位反应、穿刺部位瘀青、上呼吸道感染、背痛和头痛。
Arrowhead坦诚地指出了这些结果尚未证实的内容。这些数据来自健康志愿者。该药物对大脑中tau蛋白缠结、认知与功能以及疾病进展的影响，必须在患者身上进行验证。这些患者目前正在参与该研究的第二部分以及后续计划开展的试验。
因此，摆在面前的依然是一个巨大的未知数。降低健康人脊髓液中的tau蛋白，证明了药物能够到达指定靶点并发挥作用。但这并不意味着阿尔茨海默病患者的思维会变得更清晰，或者病情恶化速度会变慢。
所有健康志愿者队列均已完成招募。Arrowhead计划完成这些组别的给药，并继续招募早期阿尔茨海默病队列，预计将在2027年公布数据更新。该公司还就计划在MAPT相关额颞叶痴呆和进行性核性麻痹（另外两种与tau蛋白相关的疾病）中开展的研究，开启了监管沟通。
*注：额颞叶痴呆和进行性核性麻痹为另外两种与tau蛋白相关的疾病。*
该公司于10月14日举行了一场网络研讨会，详细解读了其他中期结果，加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）的亚当·博克萨博士（Dr Adam Boxer）按计划进行了演讲。
长寿视角
大脑衰老是该领域最具挑战性的难题之一。如果管用的话，大约每三个月进行一次、能够抑制tau蛋白生成的皮下注射，将是一种患者极易接受的治疗方式。
当然，这是一个充满变数的大设想。就目前而言，这一发现意味着长期以来被认为极其顽固的药物递送难题已被攻克，至少在健康志愿者身上是如此。tau蛋白水平的降低能否转化为更长时间的思路清晰，需要等待2027年的患者数据，甚至可能需要更多研究来给出答案。
📎 来源：Longevity Technology