男性生殖系统衰老以生育力下降为特征，附睾功能障碍是导致生育力下降的关键因素，但其机制尚不完全清楚。我们通过对非人灵长类动物进行整合组织学和转录组学的多模态分析，阐明了附睾衰老的统一表型，包括上皮细胞衰老、慢性炎症、纤维化和功能衰退。单核转录组学分析显示，主细胞（PCs）是主要的、转录水平变化最显著的上皮细胞类型。
在主细胞中，与长寿相关的转录因子 FOXO1 随年龄显著下调。对人附睾上皮细胞的功能研究表明，FOXO1 缺陷会驱动细胞衰老。机制上，FOXO1 转录激活 LHX1，而该通路对于对抗衰老至关重要。此外，用抗衰老间充质祖细胞或其外泌体进行干预可以减轻附睾衰老。衰老表型和体内外 FOXO1 表达的恢复。我们的研究证实 FOXO1-LHX1 轴是灵长类动物附睾衰老的关键保护通路，为维护男性生殖健康提供了机制见解和潜在的治疗靶点。