中期试验数据表明，一种更安全的阿尔茨海默病靶向治疗方法有望重塑下一代疗法格局。
阿尔茨海默病治疗领域一直追随一个主导思想：清除大脑中堆积的淀粉样斑块。尽管这一策略最终带来了已获批的药物，但也伴随着令人不安的妥协。许多患者需要频繁进行核磁共振（MRI）扫描，因为这些药物可能引发淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA），其中包括潜在危险的脑肿胀。
如果说行业一直以来都瞄准了错误的靶点呢？
随着ProMIS Neurosciences公司公布其PMN310药物在1b期PRECISE-AD试验中积极的六个月中期数据，这个问题变得越来越难以忽视 [1]。PMN310的设计初衷并非攻击大型淀粉样斑块，而是仅寻找那些较小、有毒的淀粉样蛋白寡聚体。科学家们日益相信，这些寡聚体才是阿尔茨海默病早期阶段的“麻烦制造者”。
早期结果又提出了另一个引人深思的问题。目前的抗淀粉样蛋白疗法对那些继承了两个APOE4基因拷贝的人群（历史上他们面临着最艰难的治疗选择）带来最大的风险。然而，在ProMIS的试验中，61%的受试者是APOE4携带者，其中11%携带两个基因拷贝，但没有报告任何ARIA-E（淀粉样蛋白相关影像学异常-水肿/渗出）病例。
该试验仍处于盲态，这意味着研究人员尚不清楚哪些受试者接受了PMN310，哪些接受了安慰剂。但如果最终数据支持这些早期发现，它们可能不仅仅意味着又一种阿尔茨海默病药物的诞生，更预示着未来阿尔茨海默病疗法预期目标将发生转变。
改变靶点，而非仅仅治疗方式
想象一下暴风雨过后清理城市。目前大多数阿尔茨海默病疗法侧重于清除留下的堆积如山的碎片。相比之下，PMN310旨在阻止那些在碎片累积成更大堆之前就已经造成损害的松散、快速移动的片段。
研究人员日益怀疑，这些可溶性淀粉样蛋白寡聚体是蛋白质最早、毒性最大的形式之一。通过选择性地与它们结合，同时避开较大的斑块，PMN310旨在中断疾病进程，而不会以可能导致ARIA的方式干扰脑组织。
在对136名因阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病患者进行的中期分析中，该公司报告称没有ARIA-E病例。少数受试者出现了轻微、无症状的微出血，即ARIA-H，ProMIS表示这符合预期的背景发生率。此外，也没有报告与治疗相关的严重不良事件或与药物相关的停药情况。
令人鼓舞的信号，但并非最终答案
除了安全性，研究人员还报告了两种常用于监测阿尔茨海默病生物学的生物标志物的早期变化。大多数受试者显示出下降，而非疾病进展中通常观察到的上升。这并不意味着该药物已被证明能减缓阿尔茨海默病。
把生物标志物想象成汽车仪表盘上的指示灯。如果一个警告灯熄灭了，它表明发动机下方可能正在好转，但这并不能告诉你汽车在接下来的几百英里内会表现如何。
由于研究仍处于盲态，这些生物标志物变化尚不能直接与PMN310相关联，也不应被解读为临床益处的证据。真正的考验将在试验完成后，研究人员将治疗组患者与安慰剂组患者进行比较时到来。
ProMIS Neurosciences首席执行官尼尔·瓦尔玛（Neil Warma）表示：「ARIA-E的缺失、总体良好的安全性以及早期生物标志物变化与我们基于先前研究的预期相符。我们期待在2027年第一季度公布为期12个月的顶线数据。」
明尼苏达大学（University of Minnesota）行为神经学家威尔·曼蒂（Will Mantyh）博士认为，安全性最终可能决定疗法能否惠及更多患者。
他说：「在实际临床实践中，ARIA风险是核心的处方障碍：临床医生、患者和医疗系统必须应对安全监测、识别以及有时出现的ARIA紧急神经学治疗问题。一个ARIA总发生率低，包括无ARIA-E的药物特性，将是颠覆性的。同样重要的是，血浆pTau217和脑脊液MTBR-tau243是我们用于追踪阿尔茨海默病生物学最具信息量的液体生物标志物；看到两者早期、一致的变化在最终数据公布前是非常鼓舞人心的。」
长寿的新基准？
为期12个月的顶线结果预计在2027年第一季度公布，届时研究人员将最终了解PMN310能否将这些令人鼓舞的生物学信号转化为有意义的临床益处。
无论结果如何，围绕阿尔茨海默病的讨论已经在演变。下一代疗法可能不再仅仅以其清除淀粉样蛋白的有效性来评判，而是以其靶向的智能化程度来评判。如果一种治疗方法能够在保留抗淀粉样蛋白疗法潜在益处的同时，大幅降低其风险，那么成功的定义本身就开始改变。
这远不止于神经科学领域。阿尔茨海默病仍然是健康长寿的最大障碍之一，它不仅剥夺了人们的生命年限，还剥夺了他们的独立性、身份和生活质量。延长健康寿命需要患者能够实际获得且医生可以自信开出的疗法。
仅仅通过“轰炸”斑块的时代是否正在让位于更具选择性、更精准驱动的方法？而长期以来被认为安全选择最少的APOE4携带者，是否能成为这一转变的首批受益者？答案要到明年试验揭盲后才能揭晓，但如果PMN310继续沿着当前轨迹发展，它可能不会被仅仅记住为另一种阿尔茨海默病抗体，而更多地被视为一种挑战了该领域对真正靶点最初假设的疗法。
📎 来源：Longevity Technology