最新研究表明，持续的神经发生和表观遗传调控与老年人记忆力的保持以及对阿尔茨海默病的抵抗力有关。
神经科学领域长期以来一直存在一个问题——成年人脑是否持续产生新的神经元——这个问题往往争议不断，鲜有实质性进展。如今，一项利用死后人类海马组织的新研究提供了一个更具建设性的方向，将研究重点从神经元是否存在转向了其机制。研究人员将单核RNA测序与染色质可及性分析（一种识别大脑活跃“基因开关”的方法）相结合，绘制了神经发生分子图谱，涵盖了衰老、认知衰退和卓越认知表现等不同阶段[ 1 ]。
研究结果表明，神经发生并非非此即彼，而是一个渐变过程。神经发生似乎会持续到晚年；在阿尔茨海默病中，神经发生会减弱，但在少数具有启发意义的“超级老龄者”群体中，神经发生却异常活跃。这些80岁以上的老人，记忆力测试成绩却与比他们年轻几十岁的人相当，他们似乎比同龄人产生更多的新神经元，同时还保持着与这种韧性相关的独特分子特征[ 1 ]。
长寿科技：多年来，人们一直在争论成年人神经发生是否真实存在，而这项研究却做出了更有价值的贡献——它开始揭示神经发生的重要性。最引人注目的发现是，超级长寿者海马体中新生成的神经元数量大约是认知能力正常的同龄人的两倍；更有趣的是，研究表明，保护记忆力直至高龄的可能并非模糊的“大脑维护”概念，而是一种独特的、受调控的、且可能可靶向的生物学韧性机制。该论文对染色质可及性的强调尤其发人深省——最早的变化似乎并非仅仅发生在基因表达层面，而是发生在表观遗传结构层面，这种结构决定了哪些再生程序仍然可用，哪些程序会随着年龄和疾病悄然关闭。这一点至关重要，因为它将讨论的焦点从认知衰老是神经元不可避免的减少的宿命论观点，转移到一个更具启发性的可能性：有些人的大脑在晚年仍然保持着更年轻、更具可塑性的操作系统。如果真是如此，超级老年人与其说是一种生物学上的奇观，不如说是大脑健康寿命干预措施未来可能尝试保护甚至恢复的早期预览。
绘制贯穿生命周期的神经发生图谱
该研究分析了来自人类海马体的近356,000个细胞核，这些细胞核来自五个群体——青年人、认知功能健康的年长者、具有临床前病理的个体、阿尔茨海默病患者和超级老年人[ 1 ]。这使得作者能够识别神经发生轨迹的不同阶段，从神经干细胞到神经母细胞，再到未成熟神经元，最终到成熟的颗粒细胞。
作者写道：“利用多组学单细胞测序……我们鉴定了神经干细胞、神经母细胞和未成熟的颗粒神经元”，并补充说，这些细胞群在成年海马体中形成连续的发育途径[ 1 ]。
随着年龄增长，改变的不仅仅是这些细胞的数量，还有它们的行为。在阿尔茨海默病中，未成熟神经元的数量减少，而神经干细胞可能会积累，却无法成功完成分化过程。这与其说是供应不足，不如说是发育不全——就像一条停滞的装配线，而不是一座空荡荡的工厂。
表观遗传漂变和早期脆弱性
这项研究最引人注目之处在于其对染色质可及性的关注。组间差异在开放染色质区域层面比在基因表达层面更为显著，这表明表观遗传调控在决定神经发生能力方面起着核心作用。
作者指出，“与基因相比，大多数由年龄和诊断引起的神经发生改变体现在[差异可及区域]的数量上”，这表明染色质状态是认知轨迹更稳定的指标[ 1 ]。
至关重要的是，这些变化在临床前阶段即可检测到。染色质可及性的改变出现在明显的认知障碍之前，这暗示着干预措施仍有可能改变疾病进程。细微的变化，早期的信号。
超级老龄化与韧性的生物学
在此框架下，超级老年人提供了一个有用的对比。他们的海马体显示出更多的未成熟神经元和神经母细胞，以及独特的调控格局——作者将其描述为“韧性特征”，这种特征能够保持神经发生功能，尽管他们的年龄已经超过了生理年龄[ 1 ]。
“我们一直认为，超级老年人的存在表明，衰老的大脑仍然具有生物活性、适应性和灵活性，但我们之前并不清楚其中的原因，”论文合著者、西北大学范伯格医学院精神病学和行为科学副教授、西北大学梅苏拉姆认知神经病学和阿尔茨海默病研究所神经心理学家塔玛尔·格芬（Tamar Gefen）说道。“这项研究从生物学角度证明了他们的大脑更具可塑性，并且是一项真正的发现，表明海马体中年轻神经元的神经发生可能是一个促成因素[ 2 ]。”
这种可塑性似乎不仅限于神经元生成。该研究还强调了星形胶质细胞和CA1神经元在维持认知完整性方面的作用，支持突触功能和通讯的基因调控程序在超高龄老人中仍然活跃，但在阿尔茨海默病中则减弱[ 1 ]。
“这项研究揭示了一个观点，即超级老年人总体上非常独特，”梅苏拉姆研究所的研究教授昌吉兹·格乌拉说。“在超级老年人的这些细胞中，支持脑细胞存活和通讯的基因程序仍然保持激活状态，但在阿尔茨海默病中，这些程序则被关闭了[ 2 ]。”
从机制到干预
尽管其生物学机制复杂，但其转化应用意义却十分明确。所涉及的通路——突触可塑性、神经元发育、表观遗传调控——为治疗探索提供了多个切入点。理论上，靶向染色质可及性、调节转录因子网络或维持突触信号传导可能有助于维持神经发生或阻止其衰退。
“确定为什么有些大脑比其他大脑衰老得更健康，可以帮助研究人员开发治疗健康衰老、认知韧性和预防阿尔茨海默病及相关痴呆症的疗法，”通讯作者、 伊利诺伊大学医学院教授兼UIC阿尔茨海默病及相关痴呆症培训项目 主任 Orly Lazarov说。[ 2 ]
不过，谨慎行事是必要的。这项研究基于尸检组织，存在固有的变异性且样本量有限；它描述的是关联性而非因果关系。即便如此，它仍然完善了现有图谱——而图谱往往至关重要。
基线变化
或许更微妙的含义在于我们如何看待衰老本身。如果神经发生持续存在，如果它能够维持下去，如果它在个体间差异如此显著，那么认知衰退就不再像是一个固定的终点，而更像是一种偶然的结果——由调控网络、细胞环境和时间共同塑造。
并非必然。也并非千篇一律。而且，这种影响越来越难以摆脱。
🔗 https://longevity.technology/news/superagers-reveal-a-regenerative-brain-signature/