自噬和细胞衰老是重要的应激反应程序，对衰老和疾病进展起着决定性作用，但它们之间的功能关系一直存在矛盾。传统观点认为，自噬是一种细胞保护过程，能够维持细胞稳态并延缓衰老。然而，越来越多的证据表明，自噬对于已建立的衰老细胞的存活和病理活性也至关重要。本文提出了一种“阈值模型”来调和自噬的这些相互矛盾的作用，并提供了一个统一的框架，将信号转导、细胞器质量控制和治疗干预联系起来。根据该模型，自噬发挥着阶段依赖性功能，并受应激强度和疾病进展的调控。在低于临界损伤阈值时，强大的自噬通量通过维持线粒体完整性、限制氧化应激和维持蛋白质稳态来抑制衰老的启动。一旦超过该阈值，自噬功能就会被重编程，以维持衰老细胞的代谢和生物合成需求，包括产生衰老相关分泌表型（SASP）。
我们重点阐述了调控这一转变的关键信号通路节点，包括mTORC1、AMPK、p53和p62，以及空间和细胞器特异性机制，例如TOR-自噬空间耦合区室（TASCC）、线粒体自噬失败、脂质自噬阻断和异常核自噬。这些过程最终汇聚于先天免疫通路，特别是cGAS-STING和NF-κB信号通路，从而驱动慢性炎症和组织功能障碍。重要的是，我们将这一机制框架扩展到临床转化，并综合了正在进行的癌症、神经退行性疾病、代谢性肝病和纤维化临床试验的证据。我们认为，有效靶向自噬-衰老轴需要精准老年学，整合动态生物标志物以指导阶段特异性干预——激活自噬以预防疾病，抑制自噬或清除衰老细胞以治疗已发生的疾病。这种基于阈值的视角为针对衰老和年龄相关疾病的下一代治疗策略提供了合理的理论基础。
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