星形胶质细胞是中枢神经系统（CNS）稳态的看门人，一旦它们出现问题，神经炎症和神经退化就会加速。艾滋病毒（HIV）和甲基苯丙胺（冰毒）被认为会降低β-catenin信号，并诱导星形胶质细胞过早老化（出现衰老表型）。但这种衰老状态是否真正具有致病性，并直接导致神经炎症过程，此前仍不明确。
这项发表在《神经炎症杂志》（Journal of Neuroinflammation）上的研究，深入探讨了衰老的星形胶质细胞如何在关键功能上失灵。体外实验显示，在HIV感染和/或冰毒暴露下，人类诱导多能干细胞（iPSC）来源的星形胶质细胞表现出明显的衰老特征（p16水平升高），同时，负责吞噬死亡神经元的关键受体MEGF10表达减少，导致它们清除受损神经元的能力显著下降。更糟糕的是，HIV/冰毒暴露还会使星形胶质细胞分泌促炎因子（如IL-6、CCL2、CXCL1和ICAM-1），这些因子会损害神经元突触（PSD95和NFL减少），并破坏保护大脑的血脑屏障（内皮细胞连接蛋白VE-cadherin、occludin、claudin-5受损），最终导致免疫细胞更容易进入大脑，加剧炎症。从机制上看，通过激活β-catenin或过表达MEGF10可以有效保护星形胶质细胞免受HIV/冰毒的伤害，恢复其吞噬功能。在人鼠嵌合体模型中，研究者也观察到，HIV感染和/或冰毒暴露会使移植的人类星形胶质细胞中p16升高、MEGF10表达降低，与体外实验结果一致。
这些证据共同表明，HIV和冰毒会通过抑制β-catenin信号，触发星形胶质细胞的功能性衰老，导致MEGF10介导的吞噬功能受损、对神经元的支持减弱以及血脑屏障完整性遭到破坏。因此，恢复β-catenin信号和保护MEGF10功能，有望成为干预HIV/冰毒共病患者中，由星形胶质细胞驱动的神经炎症和神经病理改变的合理策略。
📎 来源：Journal of neuroinflammation | 查看原文