肝细胞癌（HCC）是导致癌症相关死亡的主要原因之一，晚期患者常因化疗耐药和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）而预后不佳。细胞衰老，特别是衰老相关分泌表型（SASP），会促进肿瘤进展和免疫逃逸。厚朴酚（HKL）虽具有强大的抗肿瘤活性，但其临床应用受限于溶解度差、清除快和生物利用度低。南京医科大学研究团队报告了一种负载厚朴酚的聚（乙二醇）-聚（ε-己内酯）-聚（乙二醇）三嵌段共聚物纳米胶囊（HKL-nm），作为多功能纳米治疗平台。HKL-nm呈均匀球形，直径为60.93 ± 5.7 nm，近中性电荷（-0.28 ± 0.1 mV），并具有高包封效率（85.9 ± 4.9%）。它能实现药物的持续释放（超过200小时释放70.04 ± 6.2%），并显著改善口服药代动力学（曲线下面积增加6.26倍，口服生物利用度增加4.06倍）。特别是，肿瘤部位的HKL药物浓度提高了3.52倍。从机制上看，HKL-nm通过Sirtuin 3依赖性途径抑制衰老标志物（p53、p16和p21）和衰老相关β-半乳糖苷酶阳性，从而抑制细胞质线粒体DNA渗漏和cGAS-STING信号通路。在Hepa1-6细胞异种移植模型中，HKL-nm与senolytic药物达沙替尼+槲皮素联合治疗显著缩小了肿瘤体积，转录组学分析证实免疫激活途径富集。这伴随着CD8细胞毒性T细胞和成熟树突状细胞的浸润增强，以及骨髓源性抑制细胞的显著抑制。通过整合纳米递送、衰老调节和免疫肿瘤学，HKL-nm为克服肝细胞癌的治疗耐药性提供了一种有前景的策略，为转化应用于实体瘤提供了临床前基础。
📎 来源：Bioengineering & translational medicine | 查看原文