库欣综合征（CS）以慢性内源性皮质醇过量和皮质醇昼夜节律紊乱为特征，为我们理解应激内分泌与生物衰老间的相互作用提供了一个独特的模型。理论上，过量的糖皮质激素会驱动多种趋同的衰老途径：它不仅抑制端粒酶活性，可能加速端粒缩短；还会诱导持久的表观遗传重塑（包括应激响应基因如FKBP5的低甲基化、TET介导的DNA羟甲基化变化以及昼夜节律基因的广泛失调）；并通过线粒体功能障碍、氧化应激和细胞因子驱动的炎症促进不依赖端粒的细胞衰老。这构成了糖皮质激素加速衰老的“双途径模型”，即端粒酶直接抑制和表观基因组间接重塑汇聚到共同的细胞衰老标志上。然而，临床证据却显示出异质性和不确定性：关于CS患者白细胞端粒长度的研究结果不一，这可能归因于检测平台的差异、未能纠正糖皮质激素诱导的淋巴细胞减少症、样本量过小以及主要依赖横断面研究设计。目前，尚未将能够量化生物年龄加速的表观遗传时钟（尤其是GrimAge和DunedinPACE等第二代工具）应用于CS队列研究中，这构成了一个关键的证据空白。此外，CS中几乎所有的分子衰老测量都是在外周血中进行的，导致从糖皮质激素过量到器官层面衰老和过量死亡的因果链在经验上尚未得到证实。这种”衰老悖论”并非得出明确的无效结果，反而揭示了CS是一个尚未被充分探索的自然实验：该综合征明确的发病时间、可量化的皮质醇暴露以及可通过手术治愈的病程，为我们提供了一个独特的前后对照设计，以检验应激诱导的内分泌紊乱是否确实通过端粒和表观遗传机制加速生物衰老。这项评论文章发表在《神经内分泌学杂志》上，作者是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Shalini Modi等。
📎 来源：Journal of neuroendocrinology | 查看原文