长期摄入高钠饮食会加速血管老化，但其背后的分子机制仍不完全明确。活化T细胞核因子5（NFAT5）是细胞渗透压应激反应的关键调节因子，但其在调节血管衰老信号传导中的具体作用尚不清楚。本研究旨在探讨NFAT5信号通路是否介导高钠诱导的血管老化，并评估特异性NFAT5抑制剂KRN5的治疗潜力。研究人员利用高钠饮食的C57BL/6J小鼠模型和高渗条件下培养的血管平滑肌细胞（VSMCs）来模拟体内外血管老化。通过RNA测序、染色质免疫沉淀和荧光素酶报告基因分析等机制研究，以识别NFAT5的转录靶点。结果发现，高钠饮食加速了血管老化和VSMC衰老，同时伴随着NFAT5的显著上调和核内活化。重要的是，KRN5显著减弱了这些老化表型并抑制了体内衰老相关分泌表型（SASP）。机制研究表明，活化的NFAT5通过改变Bcl-2家族平衡，使其倾向于细胞存活，从而赋予衰老VSMCs强大的凋亡抵抗性。具体而言，NFAT5直接结合Bcl-XL启动子的保守区域，驱动其转录。因此，KRN5能有效恢复衰老VSMCs的凋亡敏感性。总的来说，本研究结果将NFAT5信号通路确定为高钠摄入与血管老化之间的关键机制关联。KRN5作为一种新型的衰老细胞清除策略，能够解除衰老VSMCs中Bcl-XL依赖的生存机制。
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