百健（Biogen）和Ionis公司报告了首个2期研究证据，表明减少tau蛋白可能也有助于减缓认知衰退。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s）的研究也许正在翻开新篇章。在过去几十年中，阿尔茨海默病药物的研发一直围绕着相同的淀粉样斑块展开，这些黏性蛋白团块被认为在症状出现前很久就在大脑中积聚。数十亿美元的投入和无数次失败的试验之后，该领域开始提出一个令人不安的问题：如果淀粉样蛋白只是故事的一部分，那该怎么办？
如今，百健（Biogen）和Ionis制药公司的新数据正将注意力引向另一个“嫌疑犯”，研究人员越来越相信这个“嫌疑犯”可能与人们实际经历的疾病更为直接相关：tau蛋白。
两家公司宣布了diranersen（BIIB080）的2期CELIA研究的初步结果。diranersen是一种试验性疗法，旨在减少早期阿尔茨海默病患者体内的tau蛋白[1]。这些发现之所以引人关注，是因为它们表明了研究人员多年来一直试图证明的一点：降低tau蛋白也可能减缓认知衰退。
tau蛋白与阿尔茨海默病的进展“纠缠不清”（字面意义上也是如此）。如果将淀粉样蛋白比作引燃火苗的火柴，那么许多科学家现在将tau蛋白视为在房屋中蔓延的火焰。
在健康的脑细胞中，tau蛋白有点像支架，帮助稳定神经元正常运作所依赖的内部运输系统。然而，在阿尔茨海默病中，tau蛋白会变得异常，扭曲成缠结，并在大脑中扩散。随着这些缠结的累积，神经元之间的通信开始中断。记忆力减退，语言变得困难，熟悉的日常活动突然变得陌生。
许多实验性阿尔茨海默病疗法都试图在tau蛋白累积后将其清除，而diranersen的设计目标则是在更早的阶段进行干预，通过减少tau蛋白自身的生成。
该疗法采用了反义技术——本质上是短链的合成遗传物质，旨在阻断指示细胞制造tau蛋白的指令。它是日益壮大的RNA药物类别的一部分，该类药物旨在更接近其生物学源头来阻止疾病进程。
CELIA研究招募了416名早期阿尔茨海默病患者，并对他们进行了76周的跟踪观察。参与者接受了三种不同的给药方案之一或安慰剂。
严格来说，该研究并未达到其主要终点，即一项旨在通过标准痴呆评分量表评估剂量反应的测量指标。在许多生物技术公司的公告中，这通常会成为头条新闻。
研究人员仍然观察到所有研究剂量下的tau生物标志物显著降低。脑部影像扫描也显示tau病理学有所减少，这表明该药物正在影响疾病本身的生物学特性，而不仅仅是掩盖症状。
同时，预先设定的认知分析显示，接受治疗的参与者（尤其是接受最低剂量的参与者）临床衰退速度较慢。实际上，患者的认知功能似乎减退得更慢，与此同时，大脑中潜在的tau蛋白堆积也得到了减少。
这种“双重信号”——生物学影响与认知益处相结合——正是研究人员关注的焦点。
百健（Biogen）执行副总裁兼开发主管普里亚·辛哈尔（Priya Singhal）博士表示：「在CELIA研究中，我们认为我们看到了一项在随机早期阿尔茨海默病研究中，针对tau蛋白的药物其疗效和生物标志物结果达到了前所未有的、令人信服的统一。」
百健（Biogen）表示，这些发现足够强劲，足以将diranersen推进到注册开发阶段，该阶段通常旨在支持最终的监管审批。
围绕tau蛋白的兴奋不仅限于一种候选药物。它反映了医学和长寿研究领域正在发生的一场更大规模的转变。与衰老相关的疾病正越来越多地被视为相互关联的生物过程，而不是孤立的疾病，并且这些过程可能比过去认为的更早被改变。
阿尔茨海默病尤其成为这场讨论的核心，因为它代表了寿命和健康寿命之间差距最清晰的例子之一。人们的寿命比前几代人更长，但许多人在晚年仍面临认知衰退、丧失独立性和长期神经退行性疾病的困扰。这就是为什么能够减缓疾病进展的疗法，即使是微小的进展，也显得如此重要。
在临床记录中，多几个月的记忆力保持可能听起来微不足道。但在现实生活中，这可能意味着更长时间地认出配偶的脸庞，在疾病进一步发展前多进行一些对话，或者推迟全日制照护。
Ionis执行副总裁兼首席开发官霍莉·科尔达西维茨（Holly Kordasiewicz）博士表示：「我们对CELIA的初步结果感到非常鼓舞，这些结果强调了靶向tau蛋白在早期阿尔茨海默病中对患者预后产生有意义影响的潜力。」
当然，仍有一些重要的注意事项。最终需要更大规模的研究来确定这些益处是否能长期维持并转化为有意义的现实世界结果。安全性也仍需密切关注，尤其是在较高剂量下观察到更严重的副作用。
然而，在阿尔茨海默病药物开发经历了多年的失望之后，CELIA研究结果之所以引人注目，还有另一个原因：它们表明该领域可能终于在拓宽其“打法”。
长期以来，阿尔茨海默病研究一直处于一种“隧道视野”中。对tau蛋白以及更早期的生物学干预的日益关注，预示着对神经退行性疾病如何发展的更深入理解。
[1] https://ir.ionis.com/news-releases/news-release-details/ionis-partner-biogen-announces-topline-results-phase-2-celia
📎 来源：Longevity Technology