为深入探究心脏衰老的分子机制并识别潜在的调控靶点，本研究聚焦于环状RNA HIPK3 (circHIPK3) 及其在调控核仁蛋白 (Ncl) 介导的生物学过程中的作用。研究发现，在小鼠心脏中，circHIPK3的表达量随年龄增长而逐渐下调。通过构建心肌细胞特异性circHIPK3敲除 (CKO) 小鼠模型，我们观察到这些小鼠表现出明显的心脏衰老表型、心脏功能障碍、肥大以及纤维化。机制研究表明，circHIPK3能够直接结合Ncl mRNA的5’非翻译区以增强其稳定性，从而维持Ncl蛋白的水平，并支持Ncl介导的液液相分离 (LLPS) 过程，该过程对于核糖体的有效生成至关重要。circHIPK3的缺失伴随着Ncl LLPS动态的改变、核糖体RNA合成和核糖体蛋白表达的减少，以及新生成核糖体能力的受损。相反，在体外和体内实验中，过表达circHIPK3能够恢复Ncl表达，挽救LLPS和核糖体生成缺陷，并减轻与衰老相关的心脏表型。综上所述，本研究识别出一条全新的“circHIPK3-Ncl-核糖体生成”轴，该轴通过转录后和生物物理调控机制抵御心脏衰老。circHIPK3有望成为潜在的生物标志物，并作为年龄相关心血管功能障碍的治疗候选靶点值得进一步深入研究，这为非编码RNA功能、核糖体生成与器官衰老之间的交叉领域提供了新的见解。
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