最新研究表明，降低过度活跃的免疫传感器的活性可以恢复严重遗传疾病患者的组织健康，从而改变科学家们对衰老和 DNA 损伤的看法。
人体免疫系统经过精密调节，能够识别并摧毁病毒威胁。但同样的防御系统也可能失灵。当人体自身受损的DNA片段被误认为是病毒入侵者时，就会引发强烈的、错位的炎症反应，反而损害它本应保护的身体。
如今，由希伯来大学的玛瓦·伯格曼博士和伊塔马尔·哈雷尔教授领导的国际团队，与耶胡达·茨法蒂教授、伊多·本-阿米教授（均来自希伯来大学和沙雷·泽德克医学中心）以及贝雷妮丝·贝纳永教授（来自南加州大学）合作，已确定这种错误的免疫反应是导致严重快速衰老疾病中组织退化的核心驱动因素。通过减少这种错误警报，研究人员成功恢复了多个生物系统的功能。
研究结果主要集中在罕见的DNA损伤修复（DDR）综合征上，例如毛细血管扩张性共济失调（AT）和布卢姆综合征。在这些疾病中，通常修复日常DNA损伤的机制受损，导致广泛的基因组不稳定、神经退行性变、癌症易感性和早衰。
几十年来，科学家们一直认为未修复DNA的积累本身就是细胞衰退的主要原因。这项研究对这一观点提出了挑战。
哈雷尔教授说：“我们的研究结果表明，这种损伤并非单独发生。正是身体对这种损伤的反应，一种过度且慢性的炎症反应，驱动了大部分的退化过程。”
当DNA修复失败时，DNA片段会泄漏到细胞质中，激活一种名为cGAS的分子传感器。该通路通常能检测病毒DNA，但无法可靠地区分外源性和自身来源的DNA片段。其结果是引发持续的、无菌性的炎症反应，从而损伤组织。
研究人员还发现了cGAS的第二个意想不到的作用。除了引发炎症外，它还能进入细胞核，直接干扰DNA修复过程。这种双重功能使其在正常情况下发挥保护作用，而在系统超负荷运转时则成为造成损伤的强大驱动因素。
为了检验调节这种反应是否能改变疾病进展，研究团队使用了一种快速衰老的脊椎动物模型，该模型能够快速评估与衰老相关的过程。当该系统中 cGAS 活性降低时，包括神经炎症、组织退化和生殖能力丧失在内的关键疾病特征均得到显著改善。
伯格曼博士说：“我们不仅减缓了衰退速度，还观察到了组织功能的广泛恢复。这表明，如果炎症反应得到控制，人体能够承受的DNA损伤比我们预想的要多。”
这对治疗意义重大。治疗方案可以不再试图修复每一处DNA损伤，而是着重调节机体对损伤的反应。然而，研究人员提醒，cGAS在抗病毒防御中也发挥着关键作用，这意味着未来的疗法需要在不损害免疫力的前提下，有选择地抑制其有害活性。
除了罕见的遗传疾病外，这些发现可能对与年龄相关的疾病具有更广泛的意义，因为慢性炎症和基因组不稳定性经常同时存在。
该团队的其他研究进一步强调了生殖和发育时序等基本生物学程序如何与衰老和寿命相互作用。这些研究共同指向一个统一的观点：支撑生命早期适应性的系统也可能决定长期健康的极限。
值得注意的是，研究人员指出，逆转严重疾病的进程并不等同于延缓衰老的自然速度。尽管如此，通过揭示人体自身警报系统如何导致机体衰退，这项研究为治疗一些最具挑战性的退行性疾病开辟了一条充满希望的新方向。
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