糖尿病足溃疡（DW）是糖尿病患者常见的严重并发症，严重影响患者的生活质量。其发病机制复杂，限制了靶向治疗的开发。我们分析了糖尿病足溃疡患者和健康对照者的单细胞RNA测序数据及组织样本，调查了糖尿病足溃疡的特征。通过高葡萄糖（30mM）刺激模型在体外模拟血管内皮细胞（VECs）损伤。我们评估了BAI1对高糖诱导的VECs功能障碍、细胞衰老、线粒体DNA（mtDNA）泄漏以及cGAS-STING通路激活的影响。为了实现局部伤口递送，BAI1被载入介孔二氧化硅纳米颗粒并包裹在聚乙烯醇-海藻酸盐-单宁酸-硼砂复合水凝胶中。建立糖尿病小鼠伤口模型以评估BAI1负载水凝胶的治疗效果。单细胞测序和组织病理学分析显示，糖尿病伤口中存在严重的VECs损伤，并伴有STING激活和细胞衰老。在体外，高糖诱导了VECs中的mtDNA泄漏、cGAS-STING激活和衰老。BAI1治疗减弱了mtDNA泄漏，抑制了STING激活，减少了衰老，并恢复了VECs功能。BAI1负载水凝胶显著加速了糖尿病小鼠的伤口闭合，并改善了愈合质量。组织分析进一步表明，该水凝胶减少了伤口中的STING激活和衰老标志物。VECs中的mtDNA泄漏驱动细胞衰老，并导致糖尿病伤口愈合受损。BAI1通过抑制BAX，从而减少mtDNA释放和随后的cGAS-STING激活来缓解衰老。BAI1-PSTB-水凝胶是一种有前景的糖尿病足溃疡局部敷料，具有广泛的临床转化潜力。
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