骨关节炎（OA）以慢性炎症、细胞衰老和软骨持续退化为特征，但目前有效的疾病修正疗法仍然有限。Caspase-8传统上被认为是细胞外源性凋亡途径的关键启动因子；然而，越来越多的证据表明，它在高度依赖情境和细胞状态下发挥广泛的非凋亡调节功能。本研究系统性地探索了Caspase-8在OA发病机制中的作用及其治疗潜力。通过整合多组学数据（批量RNA测序、单细胞RNA测序、空间转录组学），结合体外基因敲低、抑制剂实验、蛋白组学分析及人群孟德尔随机化分析等多种方法，构建并验证了以Caspase-8为核心的人类OA软骨细胞调控网络。研究发现，在OA软骨和衰老OA软骨细胞中，Caspase-8及其激活信号显著上调，并与炎症和衰老通路密切相关。抑制Caspase-8不仅能提高OA软骨细胞的代谢活性，减少细胞衰老和MMP-13分泌，还能在炎症条件下部分恢复细胞增殖和迁移，且不诱导细胞凋亡。蛋白组学数据显示，Caspase-8抑制剂能有效减弱炎症、衰老及经典的NF-κB信号通路，同时重塑蛋白质稳态-染色质调控网络，并抑制纤维软骨样基质重塑。最后的孟德尔随机化分析进一步支持Caspase-8是膝关节OA的因果风险调节因子。这项来自”Cell communication and signaling”杂志的研究，提示Caspase-8作为连接炎症-衰老与纤维化重塑的非凋亡信号中枢，有望成为骨关节炎遗传和药物干预的潜在靶点，值得进一步的药物开发和转化研究。
📎 来源：Cell communication and signaling : CCS | 查看原文