衰老是阿尔茨海默病（AD）最主要的风险因素，然而，部分个体即便年迈也能保持清晰的认知，这表明认知韧性与脆弱性可能与独特的分子轨迹有关。为了探究这些轨迹，我们对人类真皮成纤维细胞（GSE113957）和多区域脑组织样本（GSE48350）进行了综合转录组分析，这拓展了以往侧重于年龄预测、区域变异或突触/免疫特征的单数据集研究。我们首次在一个新的“拮抗性多效性（AP）”框架内比较了健康衰老与阿尔茨海默病，该方法优先识别了那些在衰老和疾病中表达模式相反的基因和候选转录调节因子。结果显示，在不同组织中，健康衰老与代谢、线粒体和脂质稳态程序的相对维持相关，而阿尔茨海默病则表现为这些程序的抑制，同时伴随炎症和免疫通路活动的增强。AP-脆弱性基因（在衰老中表达降低，在阿尔茨海默病中表达升高），包括TAC1、FREM3和SLC25A46，随年龄增长而下降，但在阿尔茨海默病中却被诱导。相反，AP-韧性基因（在衰老中表达升高，在阿尔茨海默病中表达降低），包括PTH2、PPDPF和NEFH，在健康衰老过程中表达增加，但在阿尔茨海默病中则减少。通路分析提示，代谢程序与韧性相关，而免疫激活则与脆弱性相关。转录因子推断结果优先将PPAR-γ、NFE2L2和TEAD4确定为候选的韧性相关调节因子，它们与阿尔茨海默病中免疫和发育相关调节因子呈现方向相反的模式。
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