一项针对衰老免疫系统的研究发现，免疫细胞亚群和基因表达存在与年龄相关的变化，包括性别差异。总体而言，女性的年龄相关变化比男性更为显著，包括自身免疫基因表达的更大变化[1]。
逐个细胞分析
衰老会导致免疫细胞的功能和组成发生变化，统称为免疫衰老。这种免疫功能的下降表现为对感染、癌症、自身免疫性疾病和血管疾病的易感性增加[2]，以及持续存在的低水平炎症状态，即炎症衰老。
这些变化中有很多都具有性别特异性；遗憾的是，生物学中与性别相关的方面往往研究不足。正如巴塞罗那超级计算中心（BSC）转录组学和功能基因组学小组负责人、该研究的负责人玛尔塔·梅莱（Marta Melé）所说：“许多研究在分析中仍然没有考虑性别因素，或者直接只使用男性的数据，因此留下了许多关键问题悬而未决。我们的研究正是源于这种需求，它将科学的视角与性别视角、包容性的数据以及强大的计算能力相结合。”
该研究的作者特别关注与衰老相关的免疫细胞亚群的性别特异性变化。为了解决这个问题，他们分析了来自 416 名男性和 566 名女性（年龄在 19 岁至 97 岁之间）的 100 多万个外周血单核细胞 (PBMC) 中的单个细胞的基因表达水平，而不是通常的批量分析。
“迄今为止，大多数研究都是基于大量细胞的平均值来分析免疫系统，这使得我们难以捕捉到衰老的渐进性影响。通过逐个细胞分析和更大的样本量，我们能够检测到（……）模式，并可靠地比较不同性别之间的差异，”波士顿超级计算中心的研究员、该研究的第一共同作者玛丽亚·索佩纳-里奥斯解释道。
性别相关的免疫衰老
对免疫细胞的初步分析发现，两性中均存在一些随年龄变化的免疫细胞群，但研究人员也观察到了性别差异。进一步分析表明，女性免疫细胞的衰老相关变化更为显著，提示其免疫系统重塑程度更高，包括多种细胞群的增减。由于这些变化发生在功能不同的免疫细胞亚群中，这表明男性和女性的免疫系统在衰老过程中功能存在差异。
研究人员发现了三种性别特异性、年龄相关的细胞群：女性的CD8 + T EM和CD14 +单核细胞，以及男性的幼稚B细胞。CD8 + T EM富集了细胞毒性标志物、细胞杀伤和自然杀伤细胞激活特征。这些活性对于清除病原体感染细胞和肿瘤细胞至关重要[3]。CD14 +单核细胞的炎症标志物水平升高，这可能与炎症衰老有关，但它们也参与病毒防御。
观察到幼稚 B 细胞随着年龄的增长在男性体内富集，特别是 CD5 + B 细胞亚群的积累（在某些供体中更为明显），这具有临床意义，因为此前有报道称，“这些扩增可能代表单克隆 B 细胞淋巴细胞增多症的早期阶段，这是慢性淋巴细胞白血病的前兆，而慢性淋巴细胞白血病在老年男性中更为普遍。”[4]
这项细胞类型分析与基因表达分析同时进行，结果表明，25%的年龄相关变化在两性间是共有的，但也有相当一部分是性别特异性的。在大多数细胞类型中，女性拥有更多此类独特的年龄相关差异表达基因（女性2306个，男性1122个），这表明女性对这种衰老方式的基因表达反应更强。对这些基因参与的各种通路进行分析表明，大约一半的通路在两性间是共有的，其余的则是女性特有的。
将个体分为早期（<50 岁）、中期（40-60 岁）和晚期（≥50 岁）年龄组，结果显示大多数基因表达变化发生在晚期组，尤其是“女性参与者在 70 岁左右，男性参与者稍晚一些”。
疾病易感性的差异
免疫衰老对两性的影响并不相同。虽然之前的研究结果表明男性更容易患白血病，但女性面临的免疫系统相关问题则有所不同。
女性通常具有更强的免疫反应，因此对感染的抵抗力更强[5,6]。然而，她们也为此付出了高昂的代价：与男性相比，自身免疫性疾病的患病率显著更高[7]。本研究的多项证据，包括细胞亚群和基因表达的年龄相关变化，均支持先前的研究结果，并有助于从分子水平上解释一些观察结果。
对与年龄相关的差异表达基因的分析显示，在与自身免疫性疾病发病机制相关的免疫细胞亚型中，自身免疫相关功能显著富集。进一步研究表明，男性和女性的自身免疫相关基因表达均随年龄增长而显著增加；然而，在50岁以上的女性中，这些基因的表达水平显著高于男性。所有这些观察结果提示女性可能更容易患自身免疫性疾病。这些结果也与之前的观察结果相符，即某些自身免疫性疾病，例如多发性硬化症、炎症性肠病、类风湿性关节炎和银屑病，通常会随着年龄增长而加重[8-12]。
免疫系统之外
这项研究的作者认为，所发现的变化可以作为免疫衰老和疾病风险的生物标志物。然而，免疫系统并非孤立存在，它还会影响其他器官。正如波士顿超级计算中心（BSC）的研究员、该研究的第一作者艾达·里波尔-克拉德拉斯（Aida Ripoll-Cladellas）所说：“免疫系统在整个机体中发挥着至关重要的作用；因此，我们观察到的差异对整个身体具有非常重要的普遍影响。更好地了解免疫系统的衰老有助于我们理解超越血液、影响多种组织的生理过程。”
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