糖尿病（DM）的特征是长期代谢应激，这种应激会促进氧化损伤、基因组不稳定和细胞过早老化，其中脂肪组织的老化是导致代谢功能障碍的关键因素。然而，糖尿病对脂肪组织中DNA损伤修复（DDR）和端粒维持的影响尚不明确。这项研究调查了糖尿病条件下脂肪组织和脂肪源性基质细胞（ADSCs）的DDR能力、端粒完整性以及衰老相关分泌表型（SASP）。通过使用肥胖糖尿病（ob/ob）小鼠模型，我们证实了全血端粒缩短、显著的脂肪组织肥大、代谢紊乱以及DNA损伤增加（通过γH2AX阳性染色证实）。在体外实验中，暴露于糖尿病微环境（晚期糖基化终产物AGEs和肿瘤坏死因子α TNFα）的ADSCs表现出活性氧簇增加和DNA损伤，但DDR通路并未相应激活，表现为PARP1水平不变以及包括感受器（ATM, ABL1, RAD17）和MMR、NER、HR、NHEJ通路中的效应器等关键DNA修复基因普遍下调。这种受损的基因组监控伴随着细胞过早衰老，以及参与端粒保护（shelterin复合体）、端粒酶活性和端粒维持的基因显著抑制，同时在长期暴露后出现明显的端粒缩短。此外，糖尿病条件还增加了促炎细胞因子、趋化因子和生长因子的分泌。总的来说，这些发现表明糖尿病微环境与适应不良的DDR反应、端粒功能障碍、细胞衰老和促炎分泌表型相关。这项研究强调，受损的基因组维护可能是糖尿病中脂肪组织功能障碍的关键机制，并强调未来需要深入研究DDR和端粒生物学失调背后的机制。
📎 来源：Journal of molecular endocrinology | 查看原文