蒙特罗萨治疗公司（Monte Rosa Therapeutics）开发的靶向NEK7药物，在108名肥胖受试者中成功将多项心脏风险生物标志物拉回健康水平。
可以将NLRP3想象成连接在你免疫细胞中的火警报警器。一旦触发，细胞就会破裂并释放出一系列炎症信号。这种反应在感染期间非常有用。但在病变动脉的血管壁中，蒙特罗萨治疗公司（Monte Rosa Therapeutics）认为，这个报警器在发挥完任何正面作用很久之后，仍然会持续鸣响。
这家总部位于波士顿的生物技术公司于10月1日公布了MRT-8102的早期人体临床数据。这是一种口服药物，旨在从该报警器中拔除一个核心部件。这里涉及的蛋白质是NEK7，该公司表示，报警器的组装和触发都需要这种蛋白质。MRT-8102是一种「分子胶降解剂」（molecular glue degrader），这是一种能诱导细胞分解并清除特定蛋白质的小分子[1]。
这项名为GFORCE-1的研究招募了108名患有肥胖症且心血管风险升高的受试者。他们每天一次接受5毫克、20毫克或40毫克的剂量，或接受安慰剂治疗，持续四周。此后进行了为期四周的随访。
在所有剂量组中，NEK7水平的中位数下降了大约80%至90%，这表明该药物达到了预期设计效果。（中位数是指中间值，这意味着约有一半受试者的降幅大于所引用的数字，另一半则较小。）更有说服力的数据出现在下游链条中。与斑块生长和不稳定性相关的三种损伤信号——钙卫蛋白（calprotectin）、S100A12和SAA，其中位数分别下降了56%、46%和51%。
另外两种信号HMGB1和IL-1β在部分受试者中初始水平较高。在处于最高四分位数的受试者中，这两种信号的中位数分别下降了40%和37%。该公司表示，所有这些指标都向其早期一期临床试验中健康志愿者的水平靠拢。
医生们早已熟知的炎症标志物也表现良好。用于检测炎症的标准血液指标hsCRP中位数下降了85%，IL-6下降了54%。参与凝血过程的纤维蛋白原（fibrinogen）下降了28%。脂蛋白(a) [Lipoprotein(a)]下降了24%，新闻稿将这一数字与降胆固醇药物类别的PCSK9抑制剂进行了对比。该公司还指出，MRT-8102并未升高低密度脂蛋白（LDL）胆固醇或甘油三酯，并将其与IL-6受体阻滞剂进行了对比。
在安全性方面，情况看起来很规范。没有报告发生严重不良事件。使用MRT-8102的受试者中，各种形式的副作用发生率为33%，而安慰剂组为30%。没有迹象表明感染风险增加，这一点至关重要，因为调低免疫通路的药物往往会引发这种担忧。
还有一个细节引起了我们的注意。约有30%的受试者携带NLRP3风险等位基因（与该通路相关的基因变异），他们的损伤信号和IL-1β的起始水平更高。这暗示了一类可能受益最多的患者群体，该公司已经在考虑以这种方式来筛选患者。
距离预防心脏病发作还有很长的路要走
在108人身上进行为期四周的给药，可以揭示许多生物学机制，但对于临床结局却说明不了什么。这里没有人被随访以确定他们是否避免了心脏病发作。终点指标是血液标志物。这些数字也是由公司发布的，新闻稿并未提及经过同行评审的论文。
首席医疗官菲利普·扬库（Filip Janku）听起来信心十足，他表示：「我们相信，我们的结果代表了迄今为止针对NEK7/NLRP3通路报道的最全面的转化数据集。」
首席执行官马库斯·瓦尔穆特（Markus Warmuth）对该技术未来的应用前景进行了更深入的阐述：「我们相信，在NLRP3信号级联的上游靶向NEK7，有可能针对NEK7/NLRP3驱动的疾病提供一种通过靶向单个下游细胞因子所无法达到的临床影响力。」
下一步计划已经勾勒出来。针对稳定性冠状动脉疾病且伴有残留炎症患者的二期b阶段研究GFORCE-2，预计将于2027年上半年启动。在等待监管部门反馈和长期毒理学研究完成后，该试验将持续六个月，并加入动脉成像检查。一项名为GEMINI-1的痛风试验应于2026年第四季度或2027年第一季度开始，首批数据预计在2027年下半年得出。化脓性汗腺炎研究GALAXY-1将紧随其后，于2027年初开展。
长寿研究人员多年来一直将慢性的低度炎症视为衰老相关机体退化的引擎之一，而动脉正是这种炎症可能在默默发挥破坏作用的地方。一种能够从源头上抑制这一过程的每日一次口服药，将与我们大多数人首先想到的用于心脏保护的胆固醇药物属于不同的类别。它是否能在长年累月的使用中安全地做到这一点，GFORCE-2才刚刚开始给出答案。
📎 来源：Longevity Technology