骨髓增生异常综合征（MDS）是一种与年龄相关的血液系统恶性肿瘤，其发病机制与骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）功能障碍密切相关。我们的研究揭示，来自年轻难治性贫血伴原始细胞过多-1型（RAEB-1）MDS患者的BM-MSCs，与健康供者（HD）的MSCs相比，表现出增殖能力受损、免疫表型改变以及免疫抑制能力下降。值得注意的是，MDS患者的间充质干细胞呈现衰老状态，形态异常，并分泌更高水平的衰老相关分泌表型（SASP）细胞因子，如IL-6、IL-8和MCP1。在机制层面，MDS-MSCs中PDL1蛋白的缺失与SETDB1水平降低以及H3K9me3标记的异染色质减少相关，导致染色质结构更加开放。这种SETDB1/H3K9me3的缺陷介导了免疫抑制功能的降低和SASP因子（例如IL-6、IL-8、MCP1）的增加，从而加剧了炎症性衰老。基因表达谱分析显示MDS-MSCs的几代细胞中存在阶段特异性的衰老和炎症表型。此外，直接抑制H3K9me3也能诱导BM-MSC衰老。我们的研究结果表明，由PDL1-SETDB1-H3K9me3轴功能紊乱及其导致的SASP驱动的BM-MSCs功能障碍，在年轻MDS-RAEB-1患者的疾病发生发展中起着关键作用。
📎 来源：Stem cells translational medicine | 查看原文