严重脑损伤（TBI）是导致慢性神经功能障碍的主要原因，目前尚无治愈性疗法。最新证据表明，TBI会激活细胞衰老程序，包括端粒磨损和持续性炎症，这些都会加速神经退行性病变。端粒酶逆转录酶（TERT）在维持端粒稳态和中枢神经系统的细胞保护方面发挥作用，但此前并未被作为TBI的治疗靶点。本研究开发了一种mRNA纳米疗法，将小鼠TERT mRNA封装在脂质纳米颗粒（mTERT-LNPs）中，并在小鼠中度TBI模型中进行了评估。我们首先证实TBI会短暂破坏TERT的生物学功能，表现为损伤后3天（dpi）皮质TERT mRNA减少和端粒缩短，并在14dpi时部分恢复。mTERT-LNPs在体外和体内均表现出良好的耐受性。在急性损伤后通过静脉给药，LNPs能够定位于受损大脑，并显示出预期的外周生物分布。单次全身给药可增加皮质TERT mRNA和蛋白质水平，并在3dpi时部分恢复端粒长度。TERT mRNA递送显著减少了Iba1+小胶质细胞的激活，并抑制了促炎细胞因子。在全身范围内，mTERT-LNPs降低了血清C反应蛋白，表明外周炎症减轻，且对外周器官无不良影响。多项结果显示出性别依赖性模式。总的来说，这些数据提供了首个体内证据，证明端粒酶疗法可在TBI后调节端粒生物学和神经炎症，支持mRNA-LNP介导的TERT恢复作为TBI及相关疾病疾病修饰的、可规模化且机制明确的策略。
📎 来源：Neurotherapeutics : the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics | 查看原文