总部位于马萨诸塞州弗雷明汉的生物技术公司 Alzheon（Alzheon）公布了经过同行评审的数据，证明其每日服用的口服药能够使血液中的一个关键标志物持续下降 [1]。
对于大多数老年人来说，为了检测药物是否见效而每年接受两次腰椎穿刺（俗称抽脊髓液）显然并不现实。脑部扫描同样不易操作：预约难、费用高、扫描时还得保持纹丝不动。因此，当研究人员发现一种能够替代这两项检查的血液标志物时，它悄然成为了阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）研究中最实用的工具之一。这个标志物是一种被称为 p-tau217 的蛋白质片段。
9月8日，总部位于马萨诸塞州弗雷明汉的生物技术公司 Alzheon（Alzheon）公布了经过同行评审的数据，表明其口服药 valiltramiprosate（研发代号为 ALZ-801）能够让该标志物水平持续下降 [1]。
阿尔茨海默病在长寿科学（longevity science）领域中略显特殊，这主要是因为它在人们对衰老的恐惧中高居榜首。它不仅会缩短寿命，还会将生命最后的那些岁月蚕食得面目全非。随着人口老龄化加剧，如果能有一种通过吞服而非静脉输注来治疗、并且只需通过常规抽血（而不是扫描或腰椎穿刺）就能监测的疗法，那么对庞大的人群进行长期监测将变得切实可行。这就是该研究的现实意义所在，在深入探讨具体数据之前，这一点非常值得我们思考。
这篇发表在《Drugs》杂志上的新论文，将两项独立的临床研究结合在了一起。其中一项是 APOLLOE4 的 3 期临床试验，受试者为携带有两个拷贝 APOE4 基因的人群，这也是阿尔茨海默病风险最高的人群。另一项是较早的 2 期研究，纳入了携带一个或两个拷贝该基因的患者。通过将这两项研究进行对比，Alzheon（Alzheon）的团队得以验证生物标志物的变化是否在不同的试验中均保持一致，而不仅仅局限于某一项研究之中。
事实大体如此。在整个 3 期试验人群中，用药组和安慰剂组的血浆 p-tau217 水平在基线时大致相当，随后出现分化：在第 26、52 和 78 周时，valiltramiprosate 组的水平显著降低（每次 p值均小于 0.025）。特别是轻度认知障碍患者表现出了相同的规律，这种差异在第 52 和 78 周时具有统计学显著性。轻度阿尔茨海默病亚组虽然呈现出向该方向变化的趋势，但未达到显著性水平，这一点与其一笔带过，不如明确指出来。
让这些血液标志物研究结果更具说服力的是它们与现实生活的契合度。在治疗开始前，那些 p-tau217 水平更高的轻度认知障碍患者，其病情往往也更严重。他们在标准的记忆力和思维测试中得分更低，海马体（大脑的记忆中心）更小，并且大脑外层（与思维能力最密切相关的区域）的组织也更薄。这些绝非巧合，它们之间的关联性极强，具有统计学意义。
随后，当患者开始服药后，这种规律则以相反的方向呈现。截至第 78 周，p-tau217 水平下降最多的患者，其记忆力和日常功能测试的退化也更少，且其海马体的萎缩程度也小于那些标志物水平几乎没有变化的患者。第二个名为神经丝轻链（neurofilament light chain）的血液标志物印证了这一点：在服用该药的患者中，该标志物在 78 周内基本保持平稳，而在安慰剂组中则持续攀升。该标志物的变化趋势同样与更好的记忆力评分及 p-tau217 的变化保持一致。
Alzheon（Alzheon）首席科学官兼论文第一作者约翰·A·海伊（John A. Hey）表示：「这些结果提供了直接的生物学证据，表明 valiltramiprosate 通过抑制神经毒性可溶性淀粉样蛋白寡聚体的形成来结合其分子靶点，从而减少淀粉样蛋白聚集，并对 tau 蛋白过度磷酸化和神经退行性病变产生可测量的下游效应。」
这与近年来占据阿尔茨海默病报道大头的主流注射用淀粉样蛋白抗体采用了不同的作用机制。那些药物主要是在斑块形成后将其清除。而 valiltramiprosate 的设计旨在更早一步发挥作用，从源头上阻止微小的有毒淀粉样蛋白团块聚集成簇。Alzheon（Alzheon）指出，这或许可以解释其着重强调的一项安全性结果：与安慰剂相比，该药没有增加脑肿胀（称为 ARIA-E）的风险，并且完全没有出现症状性病例——而这一并发症一直困扰着某些抗体疗法，特别是在最易发病的 APOE4/4 基因型人群中。
Alzheon（Alzheon）创始人、总裁兼首席执行官马丁·托拉尔（Martin Tolar）表示：「valiltramiprosate 已经成为少数具有潜力在短期内实质性改变阿尔茨海默病治疗格局的后期疗法之一。」
与此同时，罗切斯特大学（University of Rochester）的安东·波斯坦森（Anton Porsteinsson）是一位未参与该药开发的外部研究人员，他特别指出了轻度认知障碍（MCI）信号的一致性，并表示该信号及相关发现在生物学原理上「加强了在淀粉样蛋白通路的早期进行干预的合理性」。
APOE4/4 基因携带者约占阿尔茨海默病患者的 15%，这也是该药物最初锁定的目标人群。Alzheon（Alzheon）表示，目前正计划开展下一阶段的 3 期试验，同时也在研究这种方法是否能帮助更庞大的、仅携带单个 APOE4 拷贝的人群。
📎 来源：Longevity Technology