靶向清除LRRK2蛋白的口服药物ARV-102近期在一次大型帕金森病会议上公布了早期的生物标志物数据。
五分钟。这就是Arvinas公司在帕金森病及运动障碍国际大会（MDS）上，获得展示其ARV-102治疗帕金森病患者1期临床试验最新突破性数据的演讲时间。此次大会于10月4日至8日在首尔举行[1]。
这场演讲的题目是《ARV-102（一种PROTAC LRRK2降解剂）在帕金森病中的1期研究：眼球运动与生物标志物数据》。如果不熟悉的话，“眼球运动”指的是眼睛的运动功能。
ARV-102属于一类被称为PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）的药物。Arvinas公司将其原理描述为：利用人体自身的蛋白质处理系统，选择性地清除致病蛋白质。简而言之，该药物会为细胞自身的“清理小分队”标记出问题蛋白质。这与那种阻断蛋白质功能却让其原封不动留在原地的更常见方法有所不同。
该药物的靶点是富亮氨酸重复激酶2（LRRK2）。这是一种大型蛋白质，Arvinas指出，该蛋白质的活性增强和过度表达与帕金森病密切相关，其中包括基因突变引起的LRRK2病例以及病因不明的特发性病例。它还与进行性核上性麻痹（PSP）有关。
ARV-102为口服给药，旨在穿透血脑屏障——这一高度受控的内衬能够阻挡绝大多数物质进入大脑。对于任何针对脑部疾病的药物来说，这是第一道难关；许多富有前景的分子都无法通过这一关。而ARV-102似乎做到了这一点。今年早些时候在AD/PD（阿尔茨海默病/帕金森病）会议上公布的1期数据显示，该药物成功进入了大脑，并降低了脑脊液中内体溶酶体功能障碍和神经炎症的标志物[2]。
1期生物标志物读数的局限性与价值
该试验在健康志愿者和帕金森病患者中对ARV-102进行了测试；首尔公布的数据来自后者——24名患者连续28天接受了20至80毫克的口服剂量或安慰剂治疗[2]。所涉及的眼球运动测量指标是扫视性运动不足（saccadic hypometria），即眼睛在目标之间快速跳转时容易出现“短步”的倾向。这是帕金森病的一个公认特征，且实用之处在于它可以被客观测量，而无需由临床医生进行评分。Arvinas报告称，经过四周的治疗，这种“短步”现象比安慰剂组更轻，并且剂量越高，改善越明显。
脑脊液也给出了相呼应的结果。内体溶酶体功能障碍和神经炎症的标志物下降，而突触完整性和轴突导向的标志物上升；LRRK2水平本身的降低与眼球运动的改善以及这些通路标志物的变化均相关。最后一个细节非常值得仔细琢磨。药物击中靶点是一回事；而显示出剂量反应，将靶点的减少与下游生物学效应及功能性读数联系起来，则更具说服力——尽管24名患者的样本量依然是一个薄弱的证据基础。
Arvinas十分谨慎，没有过度解读。正如其临床研究副总裁伊拉里亚·孔蒂（Ilaria Conti）所指出的，该研究“并非旨在评估临床疗效[2]”。
了解这一阶段的研究通常能回答什么问题会很有帮助。早期试验中的生物标志物数据可以表明药物是否在体内发挥了设计之中的作用。但它无法显示患者的主观感受或身体机能是否有所改善。这需要通过更大规模、更长时间的研究在很久以后才能得出。
Arvinas对于这种不确定性也毫不避讳。其前瞻性陈述指出了一项风险，即该公司可能无法按照现有时间表、甚至根本无法完成包括ARV-102在内的候选药物的开发。
总部位于康涅狄格州纽黑文（New Haven）并在纳斯达克上市（股票代码：ARVN）的Arvinas公司，在该技术领域拥有一定的历史。它与合作伙伴辉瑞（Pfizer）共同开发了首个获FDA批准的PROTAC药物，该药物此后已被许可给里格尔制药公司（Rigel Pharmaceuticals），用于全球开发、生产和商业化。
这项脑部项目与该公司处于临床阶段的其他项目并行推进。其中包括用于复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的ARV-393、用于脊髓延髓性肌萎缩症（又称肯尼迪病，Kennedy’s disease）的ARV-027，以及用于晚期实体瘤的ARV-6723。
对于关注长寿领域的读者来说，兴趣点在于其战略而非任何单一的数据。帕金森病是许多人在晚年遭遇的疾病，而当今的疗法大多只能控制症状。一种能够清除与该疾病相关蛋白质的药物，反映出人们对干预年龄相关脑部疾病底层生物学的更广泛渴望。目前还没有人能断言ARV-102是否已经在患者身上做到了这一点。首尔会议展示了早期生物标志物图景的第一帧；下一帧——规模更大、时间更长并以临床终点进行衡量的结果——才是真正关键的所在。
[1] https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-present-novel-biomarker-data-phase-1-clinical-trial-arv
[2] https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-shares-novel-oculomotor-and-biomarker-data-phase-1
📎 来源：Longevity Technology