一项新的研究呼吁谨慎使用众所周知的衰老细胞清除疗法达沙替尼和槲皮素 (D+Q)，该研究表明，它会对大脑的某些区域造成损害，类似于在多发性硬化症中观察到的情况 [1]。
干细胞衰老阻碍大脑修复
多发性硬化症（MS）是一种脑部疾病，患者自身的免疫系统会攻击少突胶质细胞：少突胶质细胞是神经系统中的一种细胞，负责为神经元提供髓鞘包裹，髓鞘对于神经元的功能和存活至关重要。MS在老年患者中更为常见，老年患者也更容易出现疾病进展，且对治疗的反应更差。
这与神经祖细胞（NPCs）衰老增加有关[2]。NPCs是干细胞，可以再生丢失的少突胶质细胞并恢复其在大脑中的功能。在多发性硬化症（MS）患者中，许多NPCs处于衰老状态，这意味着它们失去了分裂能力，而是滞留在组织中，促进局部炎症。这一发现促使发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上的一项新研究的作者们探索清除衰老细胞是否可以改善MS的预后，并可能对其他神经退行性疾病产生影响。
对健康大脑的影响
为了验证这一想法，研究人员给老年小鼠注射了众所周知的衰老细胞清除剂组合D+Q。D+Q因其在体外培养中能够杀死衰老细胞而通常不会损伤非衰老细胞而广受欢迎[3]。它被认为是衰老细胞清除疗法的金标准，并已进入针对衰老相关疾病（包括肺部和肾脏疾病、糖尿病以及与年龄相关的体弱症）的临床试验阶段，且取得了令人鼓舞的结果。
然而，D+Q并非完美无缺。D和Q靶向的分子和分子通路并非衰老细胞所特有，这存在脱靶效应的风险。尽管如此，鲜有研究探讨D+Q对健康大脑的影响，而本研究旨在填补这一空白。
D+Q 会给少突胶质细胞带来压力并降低其功能。
作者采用隔周口服的方式，每周三次给小鼠喂食D+Q。此前的研究发现，类似的方案可以延长小鼠的寿命。
治疗开始一个月后，研究人员采集了胼胝体前部（CC）的组织样本。胼胝体是连接左右脑半球的大脑区域，起到中央连接结构的作用，并平衡高级认知功能的控制。胼胝体中的神经元呈束状排列，并被多层髓鞘包裹。
采用透射电镜（TEM）分析胼胝体（CCs），测量髓鞘形成情况，并比较治疗组和未治疗组小鼠的髓鞘形成情况。出乎意料的是，D+Q治疗降低了髓鞘形成水平。虽然降低幅度很小，但具有统计学意义。这一结果随后在幼年动物中得到证实，表明该效应与年龄无关。
进一步分析发现，该疗法并未杀死少突胶质细胞，而是改变了它们的形态，使其结构变得简单，并导致其突起回缩，髓鞘沉积减少。这种变化在治疗开始后20分钟内发生。
为了解这种效应的根本原因，作者分析了用D+Q处理的细胞的基因表达模式。他们发现，接受D+Q处理的细胞表现出广泛的内质网应激，在这种状态下，新产生的蛋白质无法正确折叠。广告
这导致通常控制髓鞘沉积的机制失灵。受损的少突胶质细胞仍然能够产生髓鞘并保持其细胞特性，但它们无法再正确地输送和组织髓鞘，使神经元暴露在外。在许多方面，这些变化与多发性硬化症期间发生的变化相似。
要点总结
对于那些希望利用衰老细胞清除剂延长寿命和健康年限的人来说，这项研究警示我们，某些疗法可能会产生意想不到的严重后果。它呼吁人们保持谨慎，并致力于发现和开发更具选择性的疗法。
然而，对于多发性硬化症（MS）研究人员来说，这项研究揭示了一个令人惊喜的契机。D+Q疗法对少突胶质细胞的影响与MS中观察到的情况类似，但这些细胞本身仍然存活。因此，它们所经历的变化可能是可逆的，这使得D+Q疗法成为研究这种可能性的有用模型。
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