膝关节骨性关节炎（OA）以慢性炎症、细胞衰老和进行性软骨重塑为特征，但有效改善病情的治疗方案仍非常有限。传统认为Caspase-8是细胞外源性凋亡途径的关键启动因子，然而越来越多的证据表明，它在不同背景和细胞状态下发挥着广泛的非凋亡调节功能。香港中文大学的研究人员通过多组学数据整合（包括RNA测序、单细胞测序、空间转录组学等）和多项实验证据（如基因敲低、抑制剂实验等），系统地揭示了Caspase-8在OA发病机制中的作用及其治疗潜力。研究发现，在OA软骨和衰老OA软骨细胞中，介导细胞死亡的“死亡诱导信号复合物-Caspase-8”轴和Caspase-8激活特征显著上调，并与炎症和衰老相关过程密切相关。功能性实验显示，使用抗Caspase-8抑制剂Z-IETD-FMK可以改善OA软骨细胞的代谢活性，减少细胞衰老和MMP-13（一种降解软骨的酶）的分泌，同时不诱导细胞凋亡，并在炎症条件下部分恢复细胞增殖和迁移能力。蛋白质组学分析进一步证实，Caspase-8抑制剂能有效减弱炎症、衰老和NF-κB信号通路，重塑蛋白质稳态-染色质调控网络，并抑制纤维软骨样基质重塑。孟德尔随机化分析也支持Caspase-8是膝关节OA的因果风险调节因子，其功能受多组织表达和表观遗传调控。综合来看，这项研究将Caspase-8确定为连接软骨细胞炎症-衰老与纤维化重塑的非凋亡核心信号枢纽，使其成为极具前景的基因和药物治疗靶点，为未来的药物开发和转化研究奠定了基础。
📎 来源：Cell communication and signaling : CCS | 查看原文