随着年龄增长出现的肌肉流失（肌少症）目前尚无FDA批准的特效药物。mTORC1是调节肌肉蛋白质合成的核心开关，可通过亮氨酸结合Sestrin2激活，但天然L-亮氨酸存在代谢快、生物利用度低的缺点。来自《Molecular Therapy》的研究报道了一种名为DLMEH（D-亮氨酸甲酯盐酸盐）的代谢稳定型前体药物。生物物理方法证实，DLMEH能直接结合Sestrin2（亲和力达28.3 μM），且依赖Sestrin2特异性激活mTORC1。在人体原代肌管实验中，100 μM的DLMEH可将受抑的蛋白质合成恢复58.2%，效果显著优于高浓度的L-亮氨酸（800 μM时为28.5%）。在大鼠肌肉萎缩模型中，静脉注射DLMEH（100 mg/kg/天，持续14天）使腓肠肌质量恢复19.3%，抓地力达到正常的90%，耐力恢复至85%，均优于口服L-亮氨酸。RNA测序显示其可41.7%逆转萎缩基因表达，富集于mTOR信号及核糖体生成通路。该药安全性极高（未观察到不良反应剂量达2000 mg/kg），是首个靶向Sestrin2的肌少症治疗新星。
📎 来源：Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy | 查看原文