衰老科学的最新进展表明，针对衰老生物学基础的广泛因素进行干预，有望同时预防多种与年龄相关的疾病。其中一种治疗方法是激活应激反应通路。近期研究表明，由转录因子ATF4调控的整合应激反应（ISR）的激活能够延长寿命，但这一结论在酵母和
秀丽隐杆线虫以外的物种中鲜有验证。我们在果蝇中测试了ATF4，发现抑制而非激活能够延长寿命。我们认为，ISR调控的具体水平和持续时间需要根据具体情况进行优化。我们的研究进一步证实了GCN2-ATF4通路是衰老调控中一个可调控的关键环节，且具有跨物种的适用性。
应激反应通路正逐渐成为寿命的保守调节因子。目前普遍认为，应激反应通路（包括整合应激反应（ISR）的氨基酸剥夺分支；GCN2-ATF4通路）的激活能够延长寿命。ATF4同源基因的激活可以延长酿酒酵母和秀丽隐杆线虫的寿命，但其在其他长寿生物中的作用尚不明确。我们首次全面研究了GCN2-ATF4通路在果蝇（Drosophila melanogaster）寿命中的作用。我们利用条件性遗传操作技术，对dGCN2及其下游效应因子果蝇ATF4（crc；dATF4）进行了基因操作。与以往研究相反，我们发现dGCN2和dATF4的过表达显著缩短了寿命，而dATF4的敲低（体内RNAi）则延长了寿命。我们利用荧光dATF4激活报告基因证实了dATF4活性的调控成功。tRNA合成酶抑制剂博雷利定显著缩短了果蝇的寿命，且该作用依赖于dATF4和饮食，与微生物负荷无关，表明我们对dATF4的调控改变了营养物质向ISR信号通路的传递。我们进一步进行了长读长RNA测序，发现我们对dATF4的调控导致整体转录向相反的方向变化，包括已知的ATF4靶基因。富集分析显示，dATF4过表达可能驱动代谢应激，而dATF4敲低可能上调蛋白质稳态和DNA修复通路。我们的研究揭示了ATF4在衰老过程中可能发挥双重作用，且这种作用具有剂量和环境依赖性。dATF4的慢性激活对果蝇有害，而慢性抑制则可延长寿命。因此，GCN2-ATF4通路可作为一种具有跨物种意义的、可调节的寿命调控机制。
🔗 https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.2518812123?mi=g138ng&af=R&Ppub=20260427-20260429&access=on&content=articlesChapters&field1=AllField&sortBy=Earliest&target=default&text1=aging+OR+ageing+OR+lifespan+OR+longevity+OR+metabolism+OR+rejuvenation