细胞衰老，这个让细胞“停工”并释放炎症信号的过程，是血管功能异常和心血管疾病的重要推手。但具体是哪些分子机制在作怪，我们还不清楚。PGRN（粒蛋白）是一种多功能蛋白，它在炎症、细胞垃圾处理和维护细胞稳态方面都有重要作用，但它在血管老化中的角色却一直未被充分理解。为了弄清楚PGRN的重要性，研究人员检测了人与小鼠动脉以及衰老血管平滑肌细胞（VSMCs）中PGRN的表达情况，并观察了缺乏PGRN的小鼠（PGRN⁻/⁻）的血管功能。他们还使用了纳维妥昔（navitoclax）和非瑟酮（fisetin）这两种“清除衰老细胞”的药物，在成年（6个月大）和老年（18个月大）小鼠身上验证了PGRN缺乏对血管表型的影响。
结果发现，PGRN的表达水平与年龄的增长在人与小鼠动脉中同步提升，并与衰老标志物p21的表达呈强相关。在成年小鼠中，PGRN的缺乏会导致内皮功能障碍、血管收缩能力增强，并促进血管炎症和重塑。对缺乏PGRN的血管平滑肌细胞进行基因表达分析发现，它们的线粒体氧化磷酸化功能受损，表观遗传调控紊乱，并且胶原相关通路异常活跃，这都指向了衰老相关的特征。更有趣的是，虽然清除衰老细胞的药物能改善PGRN缺乏小鼠的内皮舒张功能，却也意外地增强了血管收缩性。在老年小鼠中，PGRN缺乏则进一步加剧了血管功能障碍、血管重塑和肾脏损伤，且并未”额外”增加衰老标志物，这表明PGRN缺乏诱导的是“过早衰老”，而非”加速”进行性衰老。
这项由研究团队（来自美国）发表的研究指出，PGRN的缺乏会通过线粒体、表观遗传、炎症和结构改变等多重机制，共同促进血管过早功能障碍。这些发现首次将PGRN确认为血管稳态的关键调节因子，并暗示PGRN信号通路受损可能预示着早期血管和心肾功能障碍的发生。未来，针对PGRN的干预或将成为延缓血管衰老、预防心血管疾病的新策略。
📎 来源：American journal of physiology. Heart and circulatory physiology | 查看原文