急性慢加急性肝衰竭（ACLF）是一种进展迅速的重症肝病，而肝纤维化是其恶化的关键因素。传统中药制剂“益气健脾方”（YQJPF）在治疗ACLF和肝纤维化方面显示出 promising 的疗效，但其背后的药理机制和活性成分仍不完全清楚。
本研究旨在通过ACLF大鼠模型，聚焦“铁自噬”激活和肝星状细胞（HSC）衰老诱导，阐明益气健脾方在治疗ACLF相关肝纤维化中的药效学特性、活性成分及其潜在机制。研究者通过四氯化碳结合脂多糖/D-半乳糖胺诱导大鼠ACLF模型，并建立了人肝星状细胞（LX2）体外模型进行验证。研究采用UHPLC-Q-Orbitrap-MS/MS技术鉴定出82种肝脏靶向活性成分（包括50种原型化合物和32种代谢产物），并利用网络药理学预测核心靶点。同时，NCOA4 siRNA和铁死亡抑制剂ferrostatin-1被用于验证机制特异性。通过生化分析、组织病理学检查以及分子和细胞分析，系统评估了益气健脾方的治疗效果及其相关机制。
结果显示，益气健脾方显著改善了大鼠的肝脏组织病理学，减轻了纤维化和ACLF症状。在体外实验中，它抑制了LX2细胞的活力和增殖，降低了TGF-β1分泌，并下调了α-SMA和I型胶原的表达。网络药理学分析揭示了257个潜在作用靶点，其中135个与肝纤维化相关靶点重叠（核心靶点包括TP53、NCOA4和CDKN2A）。重要的是，益气健脾方诱导了HSC衰老（p16、p21和HMGA1上调；TERT下调；并触发细胞周期停滞）并激活了“铁自噬”（NCOA4、Beclin1、LC3BII/I上调；FTH1和p62下调；伴随活性氧/铁积累增加）。进一步的实验表明，NCOA4敲低或使用Ferrostatin-1处理会减弱益气健脾方诱导的HSC衰老和抗纤维化效应。
本研究证实，益气健脾方通过NCOA4介导的“铁自噬”途径，促进肝星状细胞衰老，从而减轻ACLF相关的肝纤维化。其多成分、多靶点的作用特点（82种肝脏靶向成分和135个重叠靶点）为该方剂的临床应用提供了重要的科学依据。研究由中国药科大学等机构完成。
📎 来源：Journal of ethnopharmacology | 查看原文